Erlotynib - Erlotinib

Erlotynib
Wzory strukturalne erlotynibu.png
Erlotynib-1m17-3D-kulki.png
Dane kliniczne
Nazwy handlowe Tarceva
Inne nazwy Chlorowodorek erlotynibu
AHFS / Drugs.com Monografia
MedlinePlus a605008
Dane licencyjne

Kategoria ciąży
Drogi
administracji		 Tabletki doustnie
Kod ATC
Status prawny
Status prawny
Dane farmakokinetyczne
Biodostępność 59%
Wiązanie białek 95%
Metabolizm Wątroba (głównie CYP3A4 , mniej CYP1A2 )
Okres półtrwania eliminacji 36,2 godziny ( mediana )
Wydalanie >98% w postaci metabolitów, z czego >90% z kałem , 9% z moczem
Identyfikatory
  • N- (3-etynylofenylo)-6,7-bis(2-metoksyetoksy)
    chinazolino-4-amina
Numer CAS
Identyfikator klienta PubChem
IUPHAR/BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
CZEBI
CHEMBL
Pulpit nawigacyjny CompTox ( EPA )
Karta informacyjna ECHA 100.216.020 Edytuj to na Wikidata
Dane chemiczne i fizyczne
Formuła C 22 H 23 N 3 O 4
Masa cząsteczkowa 393,443  g·mol -1
Model 3D ( JSmol )
  • COCCOc1cc2c(cc1OCCOC)ncnc2Nc3cccc(c3)C#C
  • InChI=1S/C22H23N3O4/c1-4-16-6-5-7-17(12-16)25-22-18-13-20(28-10-8-26-2)21(29-11- 9-27-3)14-19(18)23-15-24-22/h1,5-7,12-15H,8-11H2,2-3H3,(H,23,24,25) sprawdzaćTak
  • Klucz:AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N sprawdzaćTak
  (zweryfikować)

Erlotynib , sprzedawany między innymi pod marką Tarceva , jest lekiem stosowanym w leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuc (NSCLC) i raka trzustki . W szczególności stosuje się go w przypadku NSCLC z mutacjami w receptorze naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) — delecji eksonu 19 (del19) lub mutacji substytucji eksonu 21 (L858R) — który rozprzestrzenił się na inne części ciała . Jest przyjmowany doustnie.

Częste działania niepożądane to wysypka, biegunka, ból mięśni, ból stawów i kaszel. Poważne działania niepożądane mogą obejmować problemy z płucami, nerkami , niewydolność wątroby , perforację przewodu pokarmowego , udar i owrzodzenie rogówki . Stosowanie w ciąży może zaszkodzić dziecku. Jest inhibitorem receptorowej kinazy tyrozynowej , która działa na receptor naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR).

Erlotynib został dopuszczony do użytku medycznego w Stanach Zjednoczonych w 2004 roku. Znajduje się na Liście Leków Podstawowych Światowej Organizacji Zdrowia .

Zastosowania medyczne

Rak płuc

Erlotynib w nieoperacyjnym niedrobnokomórkowym raku płuca dodany do chemioterapii poprawia przeżycie całkowite o 19% i przeżycie wolne od progresji (PFS) o 29% w porównaniu z samą chemioterapią. Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) zatwierdziła erlotynib do leczenia miejscowo zaawansowanego lub przerzutowego niedrobnokomórkowego raka płuca, u którego nie powiodła się co najmniej jedna wcześniejsza chemioterapia .

Wykazano, że w raku płuc erlotynib jest skuteczny u pacjentów z mutacjami EGFR lub bez, ale wydaje się być bardziej skuteczny u pacjentów z mutacjami EGFR. Przeżycie całkowite, przeżycie bez progresji i przeżycie roczne są podobne do standardowego leczenia drugiej linii (docetaksel lub pemetreksed). Całkowity odsetek odpowiedzi jest o około 50% lepszy niż standardowa chemioterapia drugiej linii. Pacjenci, którzy nie palą i byli palaczami lekkimi, z gruczolakorakiem lub podtypami takimi jak BAC, są bardziej narażeni na mutacje EGFR, ale mutacje mogą wystąpić u wszystkich typów pacjentów. Test na mutację EGFR został opracowany przez Genzyme .

Rak trzustki

W listopadzie 2005 roku FDA zatwierdziła erlotynib w połączeniu z gemcytabiną do leczenia miejscowo zaawansowanego, nieresekcyjnego lub przerzutowego raka trzustki .

Odporność na leczenie

Erlotynib związany z ErbB1 w rozdzielczości 2,6 A; kolor powierzchni wskazuje na hydrofobowość.

Podobnie jak w przypadku innych konkurencyjnych wobec ATP drobnocząsteczkowych inhibitorów kinazy tyrozynowej, takich jak imatinib w CML , pacjenci szybko rozwijają oporność. W przypadku erlotynibu następuje to zwykle 8–12 miesięcy od rozpoczęcia leczenia. Ponad 50% oporności jest spowodowane mutacją w kieszeni wiążącej ATP domeny kinazy EGFR obejmującą podstawienie małej polarnej reszty treoniny dużą niepolarną resztą metioniny ( T790M ).

Około 20% lekooporności jest spowodowane przez amplifikację receptora czynnika wzrostu hepatocytów , który napędza aktywację PI3K zależną od ERBB3 .

Skutki uboczne

Pospolity

  • Wysypka występuje u większości pacjentów. Przypomina to trądzik i dotyczy przede wszystkim twarzy i szyi. Jest samoograniczający się i ustępuje w większości przypadków, nawet przy ciągłym użytkowaniu. Niektóre badania kliniczne wykazały korelację między nasileniem reakcji skórnych a zwiększonym przeżyciem, chociaż nie zostało to ocenione ilościowo. Journal of Clinical Oncology odnotowano w 2004 roku, że „skórny [skóry] wysypki wydaje się być markerem zastępczym korzyści klinicznej, ale stwierdzenie to powinno zostać potwierdzone w badaniach trwających i przyszłych”. Biuletyn Lung Cancer Frontiers donosił w wydaniu z października 2003 r.: „Pacjenci z umiarkowanymi lub ciężkimi reakcjami skórnymi [wysypkami] mają znacznie lepsze przeżycie niż ci z łagodnymi reakcjami i znacznie lepiej niż ci, którzy nie mają skórnych objawów działania leków”.
  • Biegunka
  • Utrata apetytu
  • Zmęczenie
  • Częściowa utrata włosów (przez pasma, nie zwykle w kępkach)

Rzadki

Interakcje

Erlotynib nie jest substratem żadnego z wątrobowych OATP (OATP1B1 lub OATP1B3). Ponadto erlotynib nie jest inhibitorem transportera OATP-1B1 ani OATP-1B3.

Erlotynib jest metabolizowany głównie przez enzym wątrobowy CYP3A4 . Związki, które indukują ten enzym (czyli stymulują jego produkcję), takie jak ziele dziurawca , mogą obniżać stężenie erlotynibu, podczas gdy inhibitory mogą zwiększać stężenie.

Mechanizm

Erlotynib jest inhibitorem receptora naskórkowego czynnika wzrostu ( inhibitorem EGFR ). Lek podąża za Iressa ( gefitynib ), który był pierwszym tego typu lekiem. Erlotynib jest ukierunkowany na kinazę tyrozynową receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) , która jest silnie eksprymowana i czasami mutowana w różnych postaciach raka. Wiąże się w sposób odwracalny z miejscem wiązania adenozynotrifosforanu (ATP) receptora. Aby sygnał został przeniesiony, dwie cząsteczki EGFR muszą połączyć się, tworząc homodimer . Wykorzystują one następnie cząsteczkę ATP do wzajemnej transfosforylacji na resztach tyrozyny, co generuje reszty fosfotyrozyny, rekrutując białka wiążące fosfotyrozynę do EGFR w celu złożenia kompleksów białkowych, które przekazują kaskady sygnałów do jądra lub aktywują inne komórkowe procesy biochemiczne. Gdy erlotynib wiąże się z EGFR, tworzenie reszt fosfotyrozyny w EGFR nie jest możliwe i kaskady sygnałowe nie są inicjowane.

Społeczeństwo i kultura

Jest sprzedawany w Stanach Zjednoczonych przez Genentech i OSI Pharmaceuticals oraz przez Roche .

Amerykański patent na lek wygaśnie w 2020 r. W maju 2012 r. Sąd Okręgowy Stanów Zjednoczonych w Delaware wydał orzeczenie na korzyść OSI Pharmaceutical LLC przeciwko Mylan Pharmaceuticals, które podtrzymuje ważność patentu na Erlotinib. W Indiach generyczna firma farmaceutyczna Cipla walczy z Roche przeciwko indyjskiemu patentowi na ten lek.

Bibliografia

Zewnętrzne linki

  • „Erlotynib” . Portal informacyjny o narkotykach . Narodowa Biblioteka Medyczna Stanów Zjednoczonych.
  • „Erlotynib” . Narodowy Instytut Raka .