Endostatyna - Endostatin

Monomer endostatyny, reszty aminokwasów zasadowych zaznaczone na czerwono (źródło: pdb.org, 1KOE ).

Endostatyna jest naturalnie występującym 20-kDa C-końcowym fragmentem pochodzącym z kolagenu typu XVIII . Podaje się, że służy jako środek antyangiogenny , podobny do angiostatyny i trombospondyny .

Endostatyna jest inhibitorem angiogenezy o szerokim spektrum działania i może zakłócać proangiogenne działanie czynników wzrostu, takich jak podstawowy czynnik wzrostu fibroblastów (bFGF/FGF-2) i czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF).

Tło

Endostatyna jest endogennym inhibitorem angiogenezy. Po raz pierwszy wykryto go w pożywce komórek mysich bez przerzutów z linii komórkowej hemangioendothelioma w 1997 roku, a następnie znaleziono go u ludzi. Jest on wytwarzany przez proteolityczne rozszczepienie kolagenu XVIII, członka rodziny multipleksyn, który charakteryzuje się przerwami w potrójnej helisie tworzącymi wiele domen, przez proteazy, takie jak katepsyny. Kolagen jest składnikiem błon podstawnych nabłonka i śródbłonka. Endostatyna, jako fragment kolagenu 18, wykazuje rolę ECM w supresji neoangiogenezy . Czynniki proangiogenne i antyangiogenne mogą być również tworzone przez proteolizę podczas kaskad krzepnięcia. Endogenne inhibitory angiogenezy są obecne zarówno w tkance prawidłowej, jak iw tkance rakowej. Ogólnie rzecz biorąc, endostatyna w dół reguluje wiele kaskad sygnalizacyjnych, takich jak sygnalizacja efryna, TNF-α i NFκB, a także kaskady krzepnięcia i adhezji. Inne czynniki antyangiogenne pochodzące z kolagenu obejmują aresten, kanstatynę, tumstatynę, antyangiogenny fragment kolagenu typu IV α6 i restynę.

Struktura

Ludzka monomeryczna endostatyna jest globularnym białkiem zawierającym dwa wiązania disiarczkowe: Cys162-302 i Cys264-294. Fałduje się ciasno, ma domenę wiążącą cynk na N-końcu białka i ma wysokie powinowactwo do heparyny poprzez 11 zasadowy plaster argininy. Endostatyna wiąże również wszystkie proteoglikany siarczanu heparanu z niskim powinowactwem. Endostatyna oligomeryczna (trimer lub dimer) wiąże się głównie z lamininą blaszki podstawnej.

Aktywność biologiczna

Badania in vitro wykazały, że endostatyna blokuje proliferację i organizację komórek śródbłonka w nowe naczynia krwionośne. W badaniach na zwierzętach endostatyna hamowała angiogenezę i wzrost zarówno guzów pierwotnych, jak i przerzutów wtórnych.

Mechanizm

Endostatyna hamuje angiogenezę poprzez wiele szlaków wpływających zarówno na żywotność, jak i ruch komórek. Endostatyna hamuje kontrolę cyklu komórkowego i geny przeciwdziałające apoptozie w proliferujących komórkach śródbłonka, powodując śmierć komórki. Endostatyna blokuje proangiogenną ekspresję genów kontrolowaną przez kinazę c-Jun N-końcową (JNK) przez zakłócanie aktywacji JNK przez TNFα. Ogranicza wzrost nowych komórek poprzez hamowanie cykliny D1. W rezultacie komórki zatrzymują się podczas fazy G1 i wchodzą w apoptozę. Zmiana transdukcji sygnału FGF przez endostatynę hamuje migrację komórek śródbłonka poprzez przerwanie adhezji komórka-macierz, adhezji komórka-komórka i reorganizację cytoszkieletu. Wiążąc integrynę α5β1 na komórkach śródbłonka hamuje szlaki sygnałowe kinaz Ras i Raf oraz zmniejsza aktywność ERK-1 i p38. Wiązanie się z endostatyną i tworzenie klastrów integryn powoduje wspólną lokalizację z kaweoliną-1 i aktywuje niereceptorowe kinazy tyrozynowe z rodziny Src zaangażowane w regulację proliferacji, różnicowania i ruchliwości komórek. Inne interakcje receptorowe obejmują receptor VEGF-R2/KDR/Flk-1 na ludzkich komórkach śródbłonka żyły pępowinowej.

Endostatyna może hamować aktywność niektórych metaloproteinaz . Kilka badań skupiło się na dalszych skutkach przyjmowania endostatyny. W badaniach tych oszacowano, że endostatyna może znacząco wpływać na 12% genów wykorzystywanych przez ludzkie komórki śródbłonka. Chociaż sygnalizacja endostatynowa może wpływać na tę ogromną liczbę genów, dalsze wpływy wydają się zaskakująco ograniczone. Wydaje się, że odbiór endostatyny wpływa tylko na angiogenezę, która pochodzi ze źródeł patogennych, takich jak nowotwory. Na procesy związane z angiogenezą, takie jak gojenie się ran i reprodukcja, endostatyna najwyraźniej nie ma wpływu. Wynik jest możliwy, ponieważ angiogeneza pochodzenia patogennego zwykle obejmuje przekazywanie sygnału przez integryny, na które bezpośrednio wpływa endostatyna.

Nowotwór

Chociaż ten proces, w którym działa endostatyna, nie jest w pełni poznany, obejmuje on metaloproteazy i endopeptydazy, które trawią składniki macierzy zewnątrzkomórkowej . W ten sposób ze składników matrycy wytwarza się kilka podobnych endogennych czynników angiogennych. Na przykład, degradacja perlekanu może dać endorepelinę, która działa jako czynnik antyangiogenny. Łącznie uważa się, że produkty te równoważą regulację między czynnikami proangiogennymi i antyangiogennymi poza warstwami nabłonka i śródbłonka.

Wśród inhibitorów antyangiogenezy endostatyna ma szeroki zakres celów przeciwnowotworowych, co zwiększa jej znaczenie, ponieważ inhibitory syntetyczne mają zwykle pojedyncze cele i zmagają się z toksycznością. Endostatyna ma kilka cech, które mogą być korzystne w leczeniu raka. Przede wszystkim endogenna endostatyna została opisana jako „najmniej toksyczny lek przeciwnowotworowy u myszy”. Ponadto u ludzi nie występuje ani oporność, ani toksyczność wobec endostatyny. Szacuje się również, że endostatyna wpływa na 12% ludzkiego genomu. Świadczy to o szerokim spektrum działania skoncentrowanego na zapobieganiu angiogenezie. Różni się to bardzo od terapii jednocząsteczkowych i może zmienić sposób projektowania terapii przeciwnowotworowych: leki mogą być projektowane tak, aby były ukierunkowane na szeroki zakres genów zamiast na jedno konkretne białko. Jednak endostatyna nie wpływa na wszystkie nowotwory. Na przykład nowotwory, które mogą mieć ekstremalną aktywność proangiogenną poprzez VEGF, mogą przezwyciężyć antyangiogenne działanie endostatyny.

Możliwe leczenie raka

Endostatyna jest obecnie badana w ramach badań nad rakiem . Wcześniejsze wyniki wskazywały, że endostatyna może być korzystna w połączeniu z innymi lekami, ale sama endostatyna nie przyniosła znaczącej poprawy progresji nowotworu/choroby.

faza pierwsza

W badaniu klinicznym I fazy dotyczącym Endostatyny, z 19 leczonych pacjentów, 12 zostało wyłączonych z badania przez swoich lekarzy ze względu na ciągły postęp choroby. Dwóch pacjentów kontynuowało leczenie, a pozostali wycofali się samodzielnie. Badanie, zaprojektowane głównie w celu wykazania bezpieczeństwa, rzeczywiście wykazało, że lek był bezpieczny i dobrze tolerowany (w stosowanych dawkach).

etap II

W badaniu klinicznym fazy II Endostatyny leczono 42 pacjentów z guzami endokrynnymi trzustki lub rakowiakami . Spośród 40 pacjentów, których można było ocenić pod kątem odpowiedzi radiologicznej, żaden nie doświadczył częściowej odpowiedzi na leczenie, zgodnie z kryteriami Światowej Organizacji Zdrowia .

Wniosek z badania był taki, że „leczenie endostatyną nie spowodowało znaczącej regresji guza u pacjentów z zaawansowanymi guzami neuroendokrynnymi”.

Faza III

Badanie kliniczne III fazy zostało przeprowadzone na 493 pacjentach z NDRP w stadium IIIB i IV potwierdzonym histologicznie lub cytologicznie, u których przewidywana długość życia przekracza 3 miesiące. Pacjenci byli leczeni Endostarem (rh-endostatyna, YH-16), rekombinowanym produktem endostatyny, w połączeniu z winorelbiną i cisplatyną (standardowy schemat chemioterapii ). Dodanie produktu Endostar do standardowego schematu chemioterapii u tych pacjentów z zaawansowanym NSCLC spowodowało znaczącą i klinicznie istotną poprawę wskaźnika odpowiedzi, mediany czasu do progresji i wskaźnika korzyści klinicznych w porównaniu z samym schematem chemioterapii.

Znaczenie kliniczne

Endostatyna może być również użyteczna jako środek terapeutyczny w chorobach zapalnych, takich jak reumatoidalne zapalenie stawów, jak również choroba Crohna , retinopatia cukrzycowa , łuszczyca i endometrioza poprzez zmniejszenie naciekania komórek zapalnych poprzez inwazję angiogenezy. Pacjenci z zespołem Downa wydają się być chronieni przed retinopatią cukrzycową dzięki dodatkowej kopii chromosomu 21 i podwyższonej ekspresji endostatyny.

Bibliografia

Zewnętrzne linki