Współpraca - Cooperativity

Kooperatywność jest zjawiskiem wykazywanym przez systemy obejmujące identyczne lub prawie identyczne elementy, które działają w sposób zależny od siebie, w stosunku do hipotetycznego standardowego nieoddziałującego systemu, w którym poszczególne elementy działają niezależnie. Jednym z przejawów tego są enzymy lub receptory, które mają wiele miejsc wiązania, gdzie powinowactwo miejsc wiązania z ligandem jest wyraźnie zwiększone, pozytywna kooperacja lub obniżona, negatywna kooperacja po związaniu liganda z miejscem wiązania. Na przykład, gdy atom tlenu wiąże się z jednym z czterech miejsc wiązania hemoglobiny, powinowactwo do tlenu trzech pozostałych dostępnych miejsc wiązania wzrasta; tj. tlen z większym prawdopodobieństwem zwiąże się z hemoglobiną związaną z jednym tlenem niż z niezwiązaną hemoglobiną. Nazywa się to wiązaniem kooperacyjnym .

Widzimy również kooperację w cząsteczkach o dużych łańcuchach zbudowanych z wielu identycznych (lub prawie identycznych) podjednostek (takich jak DNA , białka i fosfolipidy ), gdy takie cząsteczki przechodzą przemiany fazowe, takie jak topienie, rozwijanie lub rozwijanie. Nazywa się to współdziałaniem podjednostek. Jednak definicja kooperatywności oparta na widocznym wzroście lub spadku powinowactwa do kolejnych etapów wiązania liganda jest problematyczna, ponieważ pojęcie „energii” musi być zawsze definiowane w odniesieniu do stanu standardowego. Kiedy mówimy, że powinowactwo wzrasta po związaniu jednego liganda, nie jest empirycznie jasne, co mamy na myśli, ponieważ krzywa wiązania niewspółpracującego jest wymagana do rygorystycznego określenia energii wiązania, a tym samym również powinowactwa. O wiele bardziej ogólna i użyteczna definicja pozytywnej kooperacyjności to: Proces obejmujący wiele identycznych kroków przyrostowych, w których stany pośrednie są statystycznie niedoreprezentowane w stosunku do hipotetycznego systemu standardowego (hipoteza zerowa), w którym kroki występują niezależnie od siebie.

Podobnie, definicja negatywnej kooperatywności byłaby procesem obejmującym wiele identycznych kroków przyrostowych, w których stany pośrednie są nadreprezentowane w stosunku do hipotetycznego stanu standardowego, w którym poszczególne etapy występują niezależnie. Te ostatnie definicje pozytywnej i negatywnej kooperacji z łatwością obejmują wszystkie procesy, które nazywamy „kooperacyjnymi”, w tym przejścia konformacyjne w dużych cząsteczkach (takich jak białka), a nawet zjawiska psychologiczne dużej liczby ludzi (które mogą działać niezależnie od siebie lub w moda spółdzielcza).

Wiązanie spółdzielcze

Gdy substrat zwiąże się z jedną podjednostką enzymatyczną, pozostałe podjednostki są stymulowane i stają się aktywne. Ligandy mogą mieć pozytywną kooperatywność, negatywną kooperatywność lub niekooperatywność.

Sigmoidalny kształt krzywej dysocjacji tlenu hemoglobiny wynika z kooperacyjnego wiązania tlenu do hemoglobiny.

Przykładem pozytywnej kooperacji jest wiązanie tlenu z hemoglobiną . Jedna cząsteczka tlenu może wiązać się z żelazem żelazawym cząsteczki hemu w każdym z czterech łańcuchów cząsteczki hemoglobiny . Deoksyhemoglobina ma stosunkowo niskie powinowactwo do tlenu , ale gdy jedna cząsteczka wiąże się z pojedynczym hemem, powinowactwo do tlenu wzrasta, umożliwiając łatwiejsze wiązanie się drugiej cząsteczce, a trzeciej i czwartej jeszcze łatwiej. Tlenu powinowactwa 3-okso ~ hemoglobiny jest 300 razy wyższa niż deoksy hemoglobiny. To zachowanie prowadzi do tego, że krzywa powinowactwa hemoglobiny jest sigmoidalna , a nie hiperboliczna, jak w przypadku monomerycznej mioglobiny . W tym samym procesie zdolność hemoglobiny do utraty tlenu wzrasta wraz z wiązaniem mniejszej liczby cząsteczek tlenu. Zobacz także krzywa dysocjacji tlen-hemoglobina .

Negatywna kooperatywność oznacza, że ​​będzie odwrotnie; gdy ligandy wiążą się z białkiem , powinowactwo białka do ligandu zmniejszy się, tj. będzie mniej prawdopodobne, że ligand zwiąże się z białkiem. Przykładem tego zjawiska jest związek między 3-fosforanem aldehydu glicerynowego a enzymem dehydrogenazą aldehydu 3-glicerynowego.

Kooperatywność homotropowa odnosi się do faktu, że cząsteczka powodująca kooperatywność będzie tą, na którą będzie miała wpływ. Współdziałanie heterotropowe polega na tym, że substancja strony trzeciej powoduje zmianę powinowactwa. Współdziałanie homotropowe lub heterotropowe może być zarówno pozytywne, jak i negatywne, w zależności od tego, czy wspiera czy przeciwstawia się dalszemu wiązaniu cząsteczek ligandu z enzymami.

Współpraca pododdziałowa

Kooperatywność to nie tylko zjawisko wiązania ligandów, ale także zastosowanie w każdym przypadku, gdy oddziaływania energetyczne ułatwiają lub utrudniają coś, co dotyczy wielu jednostek, w przeciwieństwie do pojedynczych jednostek. (Oznacza to, że łatwiejsze lub trudniejsze w porównaniu z oczekiwaniami, gdy uwzględnia się tylko dodawanie wielu jednostek). Na przykład, rozwijanie DNA wiąże się z kooperatywnością: fragmenty DNA muszą się rozwijać, aby DNA mógł przeprowadzić replikację , transkrypcję i rekombinację . Dodatnia kooperatywność między sąsiednimi nukleotydami DNA ułatwia rozwijanie całej grupy sąsiednich nukleotydów niż rozwijanie tej samej liczby nukleotydów rozsianych wzdłuż łańcucha DNA. Rozmiar jednostki spółdzielczej to liczba sąsiednich baz, które mają tendencję do rozwijania się jako pojedyncza jednostka ze względu na efekty pozytywnej współpracy. Zjawisko to dotyczy również innych typów cząsteczek łańcuchowych, takich jak fałdowanie i rozwijanie białek oraz „topienie” łańcuchów fosfolipidowych , które tworzą błony komórkowe . Współdziałanie podjednostek mierzy się na względnej skali znanej jako stała Hilla.

Równanie wzgórza

Prostym i szeroko stosowanym modelem oddziaływań molekularnych jest równanie Hilla , które zapewnia sposób ilościowego określenia kooperacyjnego wiązania poprzez opisanie frakcji nasyconych miejsc wiązania liganda jako funkcji stężenia ligandu.

Współczynnik wzgórza

Współczynnik Hilla jest miarą ultrawrażliwości (tj. jak stroma jest krzywa odpowiedzi).

Z operacyjnego punktu widzenia współczynnik Hill można obliczyć jako:

${\ Displaystyle n_ {H} = {\ Frac {\ log (81)} {\ ce {\ log (EC90/EC10)}}}}$.

gdzie i są wartościami wejściowymi potrzebnymi do wytworzenia odpowiednio 10% i 90% maksymalnej odpowiedzi. ${\displaystyle {\ce {EC90}}}$${\displaystyle {\ce {EC10}}}$

Współczynnik odpowiedzi

Globalna miara wrażliwości, taka jak współczynnik Hilla, nie charakteryzuje lokalnych zachowań krzywych w kształcie litery S. Zamiast tego cechy te są dobrze uchwycone przez miarę współczynnika odpowiedzi zdefiniowaną jako:

${\ Displaystyle R (x) = {\ Frac {x} {y}} {\ Frac {dy} {dx}}}$

Związek między współczynnikiem Hilla a współczynnikiem odpowiedzi

Altszylera i in. (2017) wykazali, że te miary ultrawrażliwości można powiązać następującym równaniem:

${\ Displaystyle n_ {H} = 2 {\ Frac {\ int _ {\ ce {\ log (EC10)}} ^ {\ ce {\ log (EC90)}} R_ {f} (I) d (\ log I)}{\ce {\log(EC90)-\log(EC10)}}}=2\langle R_{f}\rangle _{\ce {EC10,EC90}}}$

gdzie oznaczono średnią wartość zmiennej x w przedziale [a,b]. ${\ Displaystyle \ langle X \ rangle _ {a, b}}$

Ultrawrażliwość w składzie funkcji

Rozważ dwa sprzężone ultraczułe moduły, pomijając efekty sekwestracji składników molekularnych między warstwami. W tym przypadku wyrażenie na krzywą odpowiedzi układu dawka-odpowiedź, F , wynika z matematycznego układu funkcji , które opisują zależność wejście/wyjście izolowanych modułów : ${\displaystyle f_{i}}$${\displaystyle i=1,2}$

${\ Displaystyle F (I_ {1}) = f_ {2} {\ duży (} f_ {1} (I_ {1}) {\ duży )}}$

Brown i in. (1997) wykazali, że lokalna ultrawrażliwość różnych warstw łączy się multiplikatywnie:

${\ Displaystyle R (x) = R_ {2} (f_ {1} (x)). R_ {1} (x)}$.

W związku z tym wynikiem Ferrell i in. (1997) wykazali, dla modułów typu Hill, że całkowita globalna ultrawrażliwość kaskady musiała być mniejsza lub równa iloczynowi globalnych oszacowań ultrawrażliwości każdej warstwy kaskady,

${\displaystyle n\leq n_{1}.n_{2}}$,

gdzie i są współczynnikiem Hilla odpowiednio modułów 1 i 2. ${\displaystyle n_{1}}$${\displaystyle n_{2}}$

Altszylera i in. (2017) wykazali, że globalną ultraczułość kaskady można obliczyć analitycznie:

${\ Displaystyle n = 2 \ nawias {\ langle R_ {2} \ rangle _ {X10_ {2}, X 90_ {2}}} ^ {\ _ {2}} \ nawias {\ langle R_ {1} \ rangle _{X10_{1},X90_{1}}} ^{\nu _{1}}=2\,\nu _{2}\,\nu _{1}}$

gdzie i ograniczono zakres roboczy wejścia Hilla układu kompozytowego, tj. wartości wejściowe dla i-warstwy, tak aby ostatnia warstwa (odpowiadająca w tym przypadku) osiągnęła 10% i 90% maksymalnego poziomu wyjściowego. Wynikało z tego równania, że ​​współczynnik Hilla systemu n można zapisać jako iloczyn dwóch czynników i , które charakteryzują lokalne średnie czułości w odpowiednim obszarze wejściowym dla każdej warstwy: , w tym przypadku . ${\ Displaystyle X10_ {i}}$${\ Displaystyle X90_ {i}}$${\displaystyle i=2}$${\displaystyle \nu_{1}}$${\displaystyle \nu_{2}}$${\ Displaystyle [X10_ {i}, X90_ {i}]}$${\displaystyle i=1,2}$

W bardziej ogólnym przypadku kaskady N modułów współczynnik Hilla można wyrazić jako:

${\ Displaystyle n = \ nu _ {N} \ \ nu _ {N-1} ... \ nu _ {1}}$,

Supramultiplikatywność

Kilku autorów donosi o istnieniu zachowania supramultiplikatywnego w kaskadach sygnalizacyjnych (tj. ultraczułość kombinacji warstw jest wyższa niż iloczyn poszczególnych ultrawrażliwości), ale w wielu przypadkach ostateczne pochodzenie supramultiplikatywności pozostawało niejasne. Altszylera i in. (2017) ramy naturalnie sugerowały ogólny scenariusz, w którym mogłoby mieć miejsce zachowanie ponadmultiplikatywne. Mogło to wystąpić, gdy dla danego modułu odpowiedni wejściowy zakres roboczy Hilla znajdował się w regionie wejściowym o lokalnych ultraczułościach wyższych niż globalna ultraczułość odpowiedniej krzywej dawka-odpowiedź.

Bibliografia