Złożone cechy - Complex traits
Cechy złożone , znane również jako cechy ilościowe , to cechy, które nie zachowują się zgodnie z prostymi mendlowskimi prawami dziedziczenia . Dokładniej rzecz biorąc, ich dziedziczenia nie można wyjaśnić genetyczną segregacją pojedynczego genu. Takie cechy wykazują ciągły zakres zmienności i wpływają na nie czynniki środowiskowe i genetyczne. W porównaniu z cechami ściśle mendlowskimi, cechy złożone są znacznie częstsze, a ponieważ mogą być bardzo poligeniczne , są badane przy użyciu technik statystycznych, takich jak mapowanie QTL, a nie klasycznych metod genetycznych . Przykłady złożonych cech obejmują wzrost, rytmy okołodobowe, kinetykę enzymów i wiele chorób, w tym cukrzycę i chorobę Parkinsona. Jednym z głównych celów dzisiejszych badań genetycznych jest lepsze zrozumienie mechanizmów molekularnych, poprzez które warianty genetyczne wpływają na złożone cechy.
Historia
Kiedy prace Mendla nad dziedziczeniem zostały ponownie odkryte w 1900 roku, naukowcy debatowali, czy prawa Mendla mogą wyjaśnić ciągłą zmienność obserwowaną dla wielu cech. Jedna grupa znana jako biometrycy argumentowała, że cechy ciągłe, takie jak wzrost, są w dużej mierze dziedziczne , ale nie można ich wyjaśnić dziedziczeniem pojedynczych mendlowskich czynników genetycznych. Prace Ronalda Fishera z 1918 roku w większości rozwiązały debatę, wykazując, że zmienność cech ciągłych można by wyjaśnić, gdyby wiele takich czynników wpłynęło na każdą cechę. Jednak liczba genów zaangażowanych w takie cechy pozostała nieokreślona; do niedawna spodziewano się, że loci genetyczne będą miały umiarkowane rozmiary efektów i każdy z nich wyjaśnia kilka procent dziedziczności. Po zakończeniu projektu Human Genome Project w 2001 r. Wydawało się, że sekwencjonowanie i mapowanie wielu osobników wkrótce pozwoli na pełne zrozumienie architektur genetycznych cech . Jednak warianty odkryte w badaniach asocjacyjnych całego genomu (GWAS) stanowiły tylko niewielki procent przewidywanej dziedziczności; na przykład, podczas gdy szacuje się, że wzrost jest dziedziczny w 80-90%, we wczesnych badaniach zidentyfikowano tylko warianty odpowiadające za 5% tej dziedziczności. Późniejsze badania wykazały, że większość brakujących dziedziczności można wyjaśnić przez typowe warianty pominięte przez GWAS, ponieważ rozmiary ich efektów spadły poniżej progów istotności; mniejszy odsetek mają rzadkie warianty z większymi efektami, chociaż w niektórych cechach, takich jak autyzm, rzadkie warianty odgrywają bardziej dominującą rolę. Chociaż zidentyfikowano wiele czynników genetycznych zaangażowanych w złożone cechy, głównym wyzwaniem pozostaje określenie ich specyficznego wkładu w fenotypy, a konkretnie mechanizmy molekularne, za pośrednictwem których one działają.
Metody
Mapowanie QTL
Qtl (QTL) stanowi część genomu związanego z zmienności ilościowo, lub kompleksu, cechy. Aby zidentyfikować QTL, mapowanie QTL przeprowadza się na osobnikach o różnych genotypach . Po pierwsze, mapowanie obejmuje albo sekwencjonowanie pełnego genomu, albo genotypowanie wielu loci markerowych w całym genomie; następnie mierzy się interesujące fenotypy . Na przykład poziomy ekspresji różnych genów w genomie to jeden powszechnie mierzony fenotyp (powiązane loci nazywane są eQTL ). W każdym locus osobniki grupuje się według ich genotypu i przeprowadza się testy statystyczne w celu określenia, czy zmierzone wartości cech dla jednej grupy różnią się istotnie od ogólnej średniej dla wszystkich grup. Zidentyfikowane loci mogą nie być same w sobie QTL, ale prawdopodobnie są w stanie nierównowagi sprzężeń - a zatem są silnie powiązane - z loci faktycznie wpływającymi na cechę.
GWAS
Badanie asocjacyjne całego genomu (GWAS) jest metodą podobną do mapowania QTL stosowaną do identyfikacji wariantów związanych ze złożonymi cechami. Mapowanie asocjacyjne różni się od mapowania QTL głównie tym, że GWAS wykonuje się tylko z populacjami kojarzonymi losowo; ponieważ wszystkie allele w populacji są testowane w tym samym czasie, można porównać wiele alleli w każdym locus.
Architektura genetyczna złożonych cech
Niedawno, wraz z szybkim wzrostem dostępnych danych genetycznych, naukowcy zaczęli lepiej charakteryzować architekturę genetyczną złożonych cech. Zaskoczeniem była obserwacja, że większość loci zidentyfikowanych w GWAS znajduje się w niekodujących regionach genomu; w związku z tym zamiast bezpośrednio zmieniać sekwencje białek , takie warianty prawdopodobnie wpływają na regulację genów . Aby zrozumieć dokładne skutki tych wariantów, zastosowano mapowanie QTL w celu zbadania danych z każdego etapu regulacji genów; na przykład mapowanie danych z sekwencjonowania RNA może pomóc w określeniu wpływu wariantów na poziomy ekspresji mRNA , co przypuszczalnie wpływa na liczbę białek podlegających translacji. Kompleksowa analiza QTL zaangażowanych w różne etapy regulacyjne - aktywność promotora , szybkości transkrypcji , poziomy ekspresji mRNA, poziomy translacji i poziomy ekspresji białek - wykazała, że wysokie proporcje QTL są wspólne, co wskazuje, że regulacja zachowuje się jak „sekwencyjna uporządkowana kaskada” z warianty wpływające na wszystkie poziomy regulacji. Wiele z tych wariantów działa poprzez wpływ na wiązanie czynników transkrypcyjnych i inne procesy, które zmieniają funkcję chromatyny - etapy, które zachodzą przed i podczas transkrypcji RNA.
Aby określić konsekwencje funkcjonalne tych wariantów, badacze w dużej mierze skupili się na identyfikacji kluczowych genów, ścieżek i procesów, które kierują zachowaniem złożonych cech; nieodłącznym założeniem było to, że najbardziej istotne statystycznie warianty mają największy wpływ na cechy, ponieważ oddziałują na te kluczowe czynniki. Na przykład w jednym z badań wysunięto hipotezę, że istnieją geny ograniczające szybkość, które odgrywają kluczową rolę w działaniu sieci regulatorowych genów . W innych badaniach zidentyfikowano funkcjonalny wpływ kluczowych genów i mutacji na zaburzenia, w tym autyzm i schizofrenię. Jednak analiza 2017 Boyle i wsp. argumentuje, że chociaż istnieją geny, które mają bezpośredni wpływ na złożone cechy, sieci regulacyjne są tak wzajemnie połączone, że każdy wyrażony gen wpływa na funkcje tych „rdzeniowych” genów; idea ta jest ukuta hipotezy „ omnigenicznej ”. Chociaż każdy z tych „peryferyjnych” genów ma niewielkie skutki, ich łączny wpływ znacznie przekracza wkład samych genów rdzeniowych. Aby poprzeć hipotezę, że geny rdzeniowe odgrywają mniejszą niż oczekiwano rolę, autorzy opisują trzy główne obserwacje: odziedziczalność złożonych cech jest szeroko rozpowszechniona, często równomiernie, w całym genomie; Wydaje się, że w efektach genetycznych nie pośredniczy funkcja specyficzna dla danego typu komórki; a geny w odpowiednich kategoriach funkcjonalnych tylko w niewielkim stopniu przyczyniają się do dziedziczenia niż inne geny. Jedną z alternatyw dla hipotezy omnigenicznej jest idea, że geny obwodowe nie działają poprzez zmianę genów rdzeniowych, ale poprzez zmianę stanów komórkowych, takich jak szybkość podziału komórki lub odpowiedź hormonalna.