Rytm dobowy - Circadian rhythm

Rytm dobowy
Zegar biologiczny human.svg
Cechy ludzkiego dobowego zegara biologicznego
Wymowa
Częstotliwość Powtarza się mniej więcej co 24 godziny

Dobowy rytm ( / e ər K d I ə n / ), albo cykl okołodobowy , to naturalny proces wewnętrzny, który reguluje cykl sen-czuwanie i powtarza się co około 24 godziny. Może odnosić się do dowolnego procesu, który ma swój początek w organizmie (tj. endogenny ) i reaguje na środowisko ( porywany przez środowisko). Te 24-godzinne rytmy są sterowane zegarem dobowym i są powszechnie obserwowane u roślin , zwierząt , grzybów i sinic .

Termin circadian pochodzi od łacińskiego circa , co oznacza "wokół" (lub "w przybliżeniu") i diem , co oznacza "dzień". Procesy o cyklach 24-godzinnych są bardziej ogólnie nazywane rytmami dobowymi ; rytmów dobowych nie należy nazywać rytmami okołodobowymi, chyba że można je potwierdzić jako endogenne, a nie środowiskowe.

Chociaż rytmy okołodobowe są endogeniczne, są one dostosowywane do lokalnego środowiska przez zewnętrzne sygnały zwane zeitgebers (niem. „ daje czasu”), które obejmują cykle światła, temperatury i redoks . W warunkach klinicznych nieprawidłowy rytm dobowy u ludzi jest znany jako zaburzenie snu związane z rytmem dobowym .

Historia

Chociaż istnieje wiele wzmianek o „naturalnym cyklu ciała” w kulturach wschodnich i rdzennych Amerykanów, najwcześniejsze zapisane zachodnie relacje o procesie okołodobowym pochodzą z IV wieku p.n.e., kiedy to Androsthenes , kapitan statku służący pod dowództwem Aleksandra Wielkiego , opisał dzienne ruchy liści. z tamaryndowca drzewa. Obserwacja procesu dobowego lub dobowego u ludzi jest wspomniana w chińskich tekstach medycznych datowanych na około XIII wiek, w tym w Podręczniku południa i północy oraz w Mnemonicznym wierszu pomagającym w wyborze punktów Acu według cyklu dobowego, dnia miesiąca i pory roku .

W 1729 roku francuski naukowiec Jean-Jacques d'Ortous de Mairan przeprowadził pierwszy eksperyment mający na celu odróżnienie zegara endogennego od reakcji na codzienne bodźce. Zauważył, że 24-godzinne wzorce ruchu liści rośliny Mimosa pudica utrzymywały się, nawet gdy rośliny były trzymane w ciągłej ciemności.

W 1896 roku Patrick i Gilbert zaobserwowali, że podczas dłuższego okresu pozbawienia snu senność wzrasta i maleje w okresie około 24 godzin. W 1918 r. JS Szymański wykazał, że zwierzęta są w stanie utrzymać 24-godzinne wzorce aktywności przy braku sygnałów zewnętrznych, takich jak światło czy zmiany temperatury.

Na początku XX wieku zaobserwowano rytmy dobowe w rytmicznych porach żerowania pszczół. Auguste Forel , Ingeborg Beling i Oskar Wahl przeprowadzili liczne eksperymenty, aby ustalić, czy ten rytm można przypisać zegarowi endogennemu. Istnienie rytmu dobowego zostało niezależnie odkryte u muszek owocówek w 1935 roku przez dwóch niemieckich zoologów, Hansa Kalmusa i Erwina Bünninga .

W 1954 r. ważny eksperyment opisany przez Colina Pittendrigha wykazał, że wykwit (proces przekształcania poczwarki w dorosłego) u Drosophila pseudoobscura był zachowaniem dobowym. Wykazał, że podczas gdy temperatura odgrywała istotną rolę w rytmie wykwitu, okres wykwitu był opóźniany, ale nie zatrzymywany wraz ze spadkiem temperatury.

Termin dobowy został ukuty przez Franza Halberga w 1959 roku. Zgodnie z pierwotną definicją Halberga:

Termin „dobowy” pochodzi od circa (około) i umiera (dzień); może to sugerować, że niektóre okresy fizjologiczne są bliskie 24 godzinom, jeśli nie dokładnie tej długości. Tutaj „dobowy” może być stosowany do wszystkich rytmów „24-godzinnych”, niezależnie od tego, czy ich okresy, indywidualnie lub średnio, różnią się od 24 godzin, dłuższych lub krótszych, o kilka minut lub godzin.

W 1977 roku Międzynarodowy Komitet Nomenklatury Międzynarodowego Towarzystwa Chronobiologicznego formalnie przyjął definicję:

Dobowy: odnoszący się do biologicznych zmian lub rytmów z częstotliwością 1 cyklu na 24 ± 4 godziny; około (około, około) i umiera (dzień lub 24 godziny). Uwaga: termin opisuje rytmy o długości cyklu około 24 godzin, niezależnie od tego, czy są zsynchronizowane częstotliwościowo z (akceptowalne), czy też są zdesynchronizowane lub przebiegają swobodnie z lokalnej skali czasu środowiskowego, z okresami nieco, ale konsekwentnie różnymi od 24 godzin.

Ron Konopka i Seymour Benzer zidentyfikowali pierwszą mutację zegara u Drosophila w 1971 roku, nazywając gen „ okresem ” ( per ), pierwszym odkrytym genetycznym wyznacznikiem rytmiki behawioralnej. na gen został wyizolowany w 1984 roku przez dwa zespoły badaczy. Konopka, Jeffrey Hall, Michael Roshbash i ich zespół pokazali, że per locus jest centrum rytmu dobowego i że utrata aktywności per stop. W tym samym czasie zespół Michaela W. Younga doniósł o podobnych efektach per , i że gen obejmuje odstęp 7,1 kilopar zasad (kb) na chromosomie X i koduje 4,5-kb poli(A)+ RNA. Następnie odkryli kluczowe geny i neurony w systemie okołodobowym Drosophila , za które Hall, Rosbash i Young otrzymali Nagrodę Nobla w dziedzinie fizjologii lub medycyny 2017 .

Joseph Takahashi odkrył pierwszą mutację zegara dobowego u ssaków ( clockΔ19 ) przy użyciu myszy w 1994 roku. Jednak ostatnie badania pokazują, że usunięcie zegara nie prowadzi do fenotypu behawioralnego (zwierzęta nadal mają normalne rytmy dobowe), co kwestionuje jego znaczenie w generowaniu rytmu .

Pierwsza mutacja ludzkiego zegara została zidentyfikowana w rozszerzonej rodzinie Utah przez Chrisa Jonesa i genetycznie scharakteryzowana przez Ying-Hui Fu i Louisa Ptaceka. Dotknięte osobniki to ekstremalne ' skowronki poranne ' z 4-godzinnym zaawansowanym snem i innymi rytmami. Ta postać rodzinnego zespołu zaawansowanej fazy snu jest spowodowana zmianą pojedynczego aminokwasu , S662➔G, w ludzkim białku PER2.

Kryteria

Aby można było nazwać rytm dobowy, rytm biologiczny musi spełniać te trzy ogólne kryteria:

  1. Rytm ma endogenny okres wolnego biegu, który trwa około 24 godzin. Rytm utrzymuje się w stałych warunkach (tj. w ciągłej ciemności) przez okres około 24 godzin. Okres rytmu w stałych warunkach nazywany jest okresem swobodnego biegu i jest oznaczony grecką literą τ (tau). Uzasadnieniem dla tego kryterium jest odróżnienie rytmów okołodobowych od prostych odpowiedzi na codzienne sygnały zewnętrzne. Nie można powiedzieć, że rytm jest endogenny, jeśli nie został przetestowany i utrzymuje się w warunkach bez zewnętrznego okresowego wkładu. U zwierząt dobowych (aktywnych w ciągu dnia) na ogół τ jest nieco większe niż 24 godziny, podczas gdy u zwierząt nocnych (aktywnych w nocy) na ogół τ jest krótszy niż 24 godziny.
  2. Rytmy są porywające. Rytm można zresetować poprzez ekspozycję na bodźce zewnętrzne (takie jak światło i ciepło), proces zwany porywaniem . Zewnętrzny bodziec używany do wprowadzenia rytmu nazywany jest Zeitgeberem , czyli „dawcą czasu”. Podróżowanie przez strefy czasowe ilustruje zdolność ludzkiego zegara biologicznego do dostosowania się do czasu lokalnego; osoba zwykle doświadcza jet lag, zanim jej zegar dobowy zsynchronizuje go z czasem lokalnym.
  3. Rytmy wykazują kompensację temperatury. Innymi słowy, utrzymują okresowość okołodobową w różnych temperaturach fizjologicznych. Wiele organizmów żyje w szerokim zakresie temperatur, a różnice w energii cieplnej wpływają na kinetykę wszystkich procesów molekularnych w ich komórce (komórkach). Aby śledzić upływ czasu, zegar dobowy organizmu musi utrzymywać okresowość z grubsza do 24 godzin pomimo zmieniającej się kinetyki, co jest właściwością znaną jako kompensacja temperatury. P 10 współczynnik temperaturowy jest miarą tego efektu kompensacyjnego. Jeżeli P 10 pozostaje współczynnik około 1 wraz ze wzrostem temperatury, rytm ten uważa się kompensacją temperatury.

Początek

Rytmy dobowe pozwalają organizmom przewidywać i przygotowywać się na precyzyjne i regularne zmiany środowiska. W ten sposób umożliwiają organizmom lepsze wykorzystanie zasobów środowiska (np. światła i żywności) w porównaniu z tymi, które nie mogą przewidzieć takiej dostępności. Sugerowano zatem, że rytmy okołodobowe dają organizmom selektywną przewagę pod względem ewolucyjnym. Jednak rytmiczność wydaje się być równie ważna w regulowaniu i koordynowaniu wewnętrznych procesów metabolicznych, jak w koordynacji z otoczeniem . Wskazuje na to utrzymywanie (dziedziczność) rytmów dobowych u muszek owocówek po kilkuset pokoleniach w stałych warunkach laboratoryjnych, a także u stworzeń żyjących w ciągłych ciemnościach oraz eksperymentalna eliminacja behawioralnych, ale nie fizjologicznych rytmów dobowych. w przepiórce .

To, co doprowadziło do ewolucji rytmów dobowych, było enigmatycznym pytaniem. Wcześniejsze hipotezy podkreślały, że światłoczułe białka i rytmy okołodobowe mogły powstać razem w najwcześniejszych komórkach, w celu ochrony replikującego się DNA przed wysokimi poziomami szkodliwego promieniowania ultrafioletowego w ciągu dnia. W rezultacie replikacja została zepchnięta w ciemność. Brakuje jednak na to dowodów, ponieważ najprostsze organizmy o rytmie dobowym, sinice, robią coś przeciwnego – w ciągu dnia dzielą się bardziej. Ostatnie badania podkreślają natomiast znaczenie koewolucji białek redoks z oscylatorami okołodobowymi we wszystkich trzech dziedzinach życia po Wielkim Zdarzeniu Utleniającym około 2,3 miliarda lat temu. Obecny pogląd jest taki, że dobowe zmiany poziomu tlenu w środowisku i wytwarzanie reaktywnych form tlenu (ROS) w obecności światła dziennego prawdopodobnie spowodowały potrzebę ewolucji rytmu dobowego, aby zapobiec, a tym samym przeciwdziałać, niszczącym reakcjom redoks na dobę. podstawa.

Najprostsze znane zegary dobowe to bakteryjne rytmy dobowe , których przykładem są sinice prokariontów . Ostatnie badania wykazały, że zegar dobowy Synechococcus elongatus można odtworzyć in vitro za pomocą tylko trzech białek ( KaiA , KaiB , KaiC ) ich oscylatora centralnego. Wykazano, że zegar ten utrzymuje rytm 22-godzinny przez kilka dni po dodaniu ATP . Wcześniejsze wyjaśnienia prokariotycznego zegara dobowego były zależne od mechanizmu sprzężenia zwrotnego transkrypcji/translacji DNA.

Defekt w ludzkim homologu genuokresuDrosophila został zidentyfikowany jako przyczyna zaburzenia snu FASPS (zespół rodzinnej zaawansowanej fazy snu ), podkreślając zachowaną naturę molekularnego zegara dobowego poprzez ewolucję. Znanych jest obecnie znacznie więcej elementów genetycznych zegara biologicznego. Ich interakcje skutkują sprzężoną pętlą sprzężenia zwrotnego produktów genów, co skutkuje okresowymi fluktuacjami, które komórki organizmu interpretują jako konkretną porę dnia.

Obecnie wiadomo, że molekularny zegar dobowy może funkcjonować w pojedynczej komórce. Oznacza to, że jest autonomiczny wobec komórek. Zostało to wykazane przez Gene Block w izolowanych podstawnych neuronach siatkówki mięczaków (BRN). W tym samym czasie różne komórki mogą komunikować się ze sobą, co skutkuje zsynchronizowanym wyjściem sygnalizacji elektrycznej. Mogą one łączyć się z gruczołami dokrewnymi mózgu, powodując okresowe uwalnianie hormonów. Receptory tych hormonów mogą znajdować się daleko w ciele i synchronizować zegary obwodowe różnych narządów. W ten sposób informacja o porze dnia przekazywana przez oczy dociera do zegara w mózgu i dzięki temu zegary w pozostałej części ciała mogą być zsynchronizowane. W ten sposób zegar biologiczny skoordynuje kontrolę czasu np. snu/budzenia, temperatury ciała, pragnienia i apetytu.

Znaczenie u zwierząt

Rytmika dobowa jest obecna we wzorcach snu i karmienia zwierząt, w tym ludzi. Istnieją również wyraźne wzorce temperatury wewnętrznej ciała, aktywności fal mózgowych , produkcji hormonów , regeneracji komórek i innych czynności biologicznych. Ponadto fotoperiodyzm , fizjologiczna reakcja organizmów na długość dnia lub nocy, ma kluczowe znaczenie zarówno dla roślin, jak i zwierząt, a system okołodobowy odgrywa rolę w pomiarze i interpretacji długości dnia. Przewidywanie w odpowiednim czasie sezonowych okresów warunków pogodowych, dostępności pożywienia czy aktywności drapieżników ma kluczowe znaczenie dla przetrwania wielu gatunków. Chociaż nie jest to jedyny parametr, zmieniająca się długość fotoperiodu („długość dnia”) jest najbardziej predykcyjną wskazówką środowiskową dla sezonowego czasu fizjologii i zachowania, w szczególności dla czasu migracji, hibernacji i reprodukcji.

Wpływ zakłóceń dobowych

Mutacje lub delecje genu zegara u myszy wykazały znaczenie zegarów biologicznych dla zapewnienia właściwego czasu wydarzeń komórkowych/metabolicznych; Myszy ze zmutowanym zegarem są hiperfagiczne i otyłe oraz mają zmieniony metabolizm glukozy. U myszy usunięcie genu zegara alfa Rev-ErbA ułatwia otyłość wywołaną dietą i zmienia równowagę między wykorzystaniem glukozy i lipidów predysponując do cukrzycy. Nie jest jednak jasne, czy istnieje silny związek między polimorfizmami genu zegarowego u ludzi a podatnością na rozwój zespołu metabolicznego.

Efekt cyklu światło-ciemność

Rytm związany jest z cyklem światło-ciemność. Zwierzęta, w tym ludzie, trzymane przez dłuższy czas w całkowitej ciemności w końcu funkcjonują w rytmie wolnego biegu . Ich cykl snu jest przesuwany do tyłu lub do przodu każdego „dnia”, w zależności od tego, czy ich „dzień”, ich okres endogenny jest krótszy czy dłuższy niż 24 godziny. Sygnały środowiskowe, które każdego dnia resetują rytm, nazywane są zeitgebers (z niemieckiego „czasodawcy”). Całkowicie ślepe ssaki podziemne (np. ślepe kretoszczury Spalax sp.) są w stanie utrzymać swoje zegary endogenne przy widocznym braku bodźców zewnętrznych. Chociaż brakuje im oczu tworzących obraz, ich fotoreceptory (które wykrywają światło) nadal działają; one również pojawiają się okresowo.

Organizmy żyjące na wolności, które zwykle mają jeden lub dwa skonsolidowane epizody snu, nadal będą je mieć w środowisku osłoniętym przed zewnętrznymi sygnałami, ale rytm nie jest włączony w 24-godzinny cykl światło-ciemność w naturze. Rytm snu i czuwania może w takich okolicznościach stać się poza fazą z innymi rytmami okołodobowymi lub ultradobowymi, takimi jak rytmy metaboliczne, hormonalne, elektryczne ośrodkowego układu nerwowego lub rytmy neuroprzekaźników.

Ostatnie badania wpłynęły na projektowanie środowisk statków kosmicznych , ponieważ odkryto, że systemy naśladujące cykl światło-ciemność są bardzo korzystne dla astronautów. Terapia światłem została przetestowana w leczeniu zaburzeń snu .

Zwierzęta arktyczne

Norwescy naukowcy z Uniwersytetu w Tromsø wykazali, że niektóre zwierzęta arktyczne (np. pardwa , renifery ) wykazują rytm dobowy tylko w tych częściach roku, w których codziennie występują wschody i zachody słońca. W jednym badaniu dotyczącym reniferów zwierzęta na 70 stopniach północy wykazywały rytm dobowy jesienią, zimą i wiosną, ale nie latem. Renifery na Svalbardzie na 78 stopniu północnym pokazywały takie rytmy tylko jesienią i wiosną. Naukowcy podejrzewają, że również inne zwierzęta arktyczne mogą nie wykazywać rytmów dobowych przy stałym świetle lata i ciągłej ciemności zimy.

Badanie przeprowadzone w 2006 roku na północnej Alasce wykazało, że wiewiórki żyjące w dzień i jeżozwierze nocne ściśle utrzymują swój rytm dobowy przez 82 słoneczne dni i noce. Naukowcy spekulują, że te dwa gryzonie zauważają, że pozorna odległość między słońcem a horyzontem jest najkrótsza raz dziennie, a zatem mają wystarczający sygnał do porywania się (dostosowywania).

Motyl i ćma

Nawigacja jesiennej migracji motyla monarcha północnoamerykańskiego ( Danaus plexippus ) do ich zimowisk w środkowym Meksyku wykorzystuje kompas słoneczny z kompensacją czasu, który opiera się na zegarze dobowym w ich antenach. Wiadomo również, że rytm dobowy kontroluje zachowania godowe u niektórych gatunków ćm , takich jak Spodoptera littoralis , gdzie samice wytwarzają specyficzny feromon, który przyciąga i resetuje rytm dobowy samców w celu wywołania godów w nocy.

W roślinach

Śpiące drzewo w dzień i w nocy

Rytmy dobowe roślin informują roślinę, która jest pora roku i kiedy kwitnie, aby uzyskać największą szansę na przyciągnięcie zapylaczy. Zachowania wykazujące rytmy obejmują między innymi ruch liści, wzrost, kiełkowanie, wymianę aparatów szparkowych/gazowych, aktywność enzymatyczną, aktywność fotosyntetyczną i emisję zapachu. Rytmy okołodobowe pojawiają się, gdy roślina synchronizuje się z cyklem świetlnym otaczającego ją środowiska. Rytmy te są generowane endogennie, samowystarczalne i względnie stałe w zakresie temperatur otoczenia. Ważne cechy obejmują dwie wzajemnie oddziałujące pętle sprzężenia zwrotnego transkrypcja-translacja: białka zawierające domeny PAS, które ułatwiają interakcje białko-białko; oraz kilka fotoreceptorów, które dostrajają zegar do różnych warunków oświetleniowych. Przewidywanie zmian w środowisku pozwala na odpowiednie zmiany stanu fizjologicznego rośliny, dając przewagę adaptacyjną. Lepsze zrozumienie rytmów dobowych roślin ma zastosowanie w rolnictwie, np. pomaga rolnikom w rozkładaniu zbiorów w celu zwiększenia dostępności upraw i zabezpieczaniu przed ogromnymi stratami spowodowanymi warunkami pogodowymi.

Światło jest sygnałem, za pomocą którego rośliny synchronizują swoje wewnętrzne zegary z otoczeniem i jest wykrywane przez szeroką gamę fotoreceptorów. Światło czerwone i niebieskie jest pochłaniane przez kilka fitochromów i kryptochromów . Jeden z fitochromów, phyA, jest głównym fitochromem w sadzonkach rosnących w ciemności, ale szybko ulega degradacji pod wpływem światła, tworząc Cry1. Fitochromy B–E są bardziej stabilne z phyB, głównym fitochromem w sadzonkach hodowanych w świetle. Gen kryptochromu (cry) jest również wrażliwym na światło składnikiem zegara dobowego i uważa się, że bierze udział zarówno jako fotoreceptor, jak i część mechanizmu endogennego rozrusznika zegara. Kryptochromy 1–2 (zaangażowane w niebieski – UVA) pomagają utrzymać długość okresu w zegarze w całym zakresie warunków oświetleniowych.

Centralny oscylator generuje samopodtrzymujący się rytm i jest napędzany przez dwie wzajemnie oddziałujące pętle sprzężenia zwrotnego, które są aktywne o różnych porach dnia. Pętla poranna składa się z CCA1 (Cadian and Clock-Associated 1) i LHY (Late Elongated Hypocotyl), które kodują blisko spokrewnione czynniki transkrypcyjne MYB, które regulują rytmy okołodobowe u Arabidopsis , a także PRR 7 i 9 (Pseudo-Response Regulators). Pętla wieczorna składa się z GI (Gigantea) i ELF4, oba zaangażowane w regulację genów czasu kwitnienia. Gdy CCA1 i LHY ulegają nadekspresji (w stałych warunkach światła lub ciemności), rośliny stają się arytmiczne, a sygnały mRNA zmniejszają się, przyczyniając się do powstania ujemnego sprzężenia zwrotnego. Ekspresja genów CCA1 i LHY oscyluje i osiąga szczyt wczesnym rankiem, podczas gdy ekspresja genu TOC1 oscyluje i osiąga szczyt wczesnym wieczorem. Chociaż wcześniej zakładano, że te trzy geny modelują pętlę ujemnego sprzężenia zwrotnego, w której nadekspresja CCA1 i LHY tłumi TOC1, a nadekspresja TOC1 jest pozytywnym regulatorem CCA1 i LHY, w 2012 r. Andrew Millar i inni wykazali, że TOC1 w rzeczywistości służy jako represor nie tylko CCA1, LHY i PRR7 i 9 w pętli porannej, ale także GI i ELF4 w pętli wieczornej. Odkrycie to i dalej Modelowanie komputerowe z genów TOC1 funkcji i interakcji sugerują przeformułowania rośliny zegara okołodobowego jako potrójny ujemnej składnik repressilator modelu, a nie dodatni / ujemny, elementów sprzężenia zwrotnego charakteryzujący zegara ssaków.

W 2018 roku naukowcy odkryli, że ekspresja powstających transkryptów hnRNA PRR5 i TOC1 przebiega zgodnie z tym samym wzorcem oscylacyjnym, co rytmicznie przetwarzane transkrypty mRNA w A.thaliana. LNK wiąże się z regionem 5' PRR5 i TOC1 i oddziałuje z RNAP II i innymi czynnikami transkrypcyjnymi . Co więcej, interakcja RVE8-LNK umożliwia modyfikację permisywnego wzorca metylacji histonów (H3K4me3), a sama modyfikacja histonów jest zgodna z oscylacją ekspresji genu zegara.

Wcześniej stwierdzono, że dopasowanie rytmu dobowego rośliny do cykli światła i ciemności środowiska zewnętrznego może pozytywnie wpłynąć na roślinę. Naukowcy doszli do tego wniosku, przeprowadzając eksperymenty na trzech różnych odmianach Arabidopsis thaliana . Jedna z tych odmian miała normalny 24-godzinny cykl dobowy. Pozostałe dwie odmiany uległy mutacji, jedna miała cykl dobowy dłuższy niż 27 godzin, a druga miała krótszy niż normalny cykl dobowy 20 godzin.

Arabidopsis z 24-godzinnym cyklu dobowego hodowano w trzech różnych warunkach. Jedno z tych środowisk miało 20-godzinny cykl światła i ciemności (10 godzin światła i 10 godzin ciemności), drugie miało 24-godzinny cykl światła i ciemności (12 godzin światła i 12 godzin ciemności), a środowisko końcowe miało 28-godzinny cykl światła i ciemności (14 godzin światła i 14 godzin ciemności). Dwie zmutowane rośliny hodowano zarówno w środowisku o 20-godzinnym cyklu światła i ciemności, jak iw środowisku o 28-godzinnym cyklu światła i ciemności. Stwierdzono, że odmiana Arabidopsis z 24-godzinnym cyklem dobowym najlepiej rosła w środowisku, w którym również występował 24-godzinny cykl światła i ciemności. Ogólnie stwierdzono, że wszystkie odmiany Arabidopsis thaliana miały wyższy poziom chlorofilu i zwiększony wzrost w środowiskach, których cykle światła i ciemności odpowiadały ich rytmowi dobowemu.

Naukowcy zasugerowali, że powodem tego może być to, że dopasowanie rytmu dobowego Arabidopsis do jego środowiska może pozwolić roślinie lepiej przygotować się na świt i zmierzch, a tym samym lepiej zsynchronizować swoje procesy. W tym badaniu odkryto również, że geny, które pomagają kontrolować chlorofil, osiągają szczyt kilka godzin po świcie. Wydaje się to być zgodne z proponowanym zjawiskiem znanym jako świt metaboliczny.

Zgodnie z hipotezą metabolicznego świtu, cukry wytwarzane w procesie fotosyntezy mogą pomóc w regulacji rytmu okołodobowego oraz niektórych szlaków fotosyntezy i metabolizmu. Gdy słońce wschodzi, więcej światła staje się dostępne, co zwykle umożliwia zachodzenie większej ilości fotosyntezy. Cukry wytwarzane przez fotosyntezę hamują PRR7. Ta represja PRR7 prowadzi następnie do zwiększonej ekspresji CCA1. Z drugiej strony, obniżone poziomy cukru fotosyntetycznego zwiększają ekspresję PRR7 i zmniejszają ekspresję CCA1. Ta pętla sprzężenia zwrotnego między CCA1 i PRR7 jest tym, co proponuje się spowodować świt metabolizmu.

W Drosophila

Kluczowe ośrodki w mózgu ssaków i muszek Drosophila (A) oraz system okołodobowy u Drosophila (B).

Molekularny mechanizm rytmu dobowego i percepcji światła jest najlepiej poznany u Drosophila . Geny zegarowe są odkryte z Drosophila i działają razem z neuronami zegarowymi. Istnieją dwa unikalne rytmy, jeden podczas procesu wylęgania (tzw. eklozja ) z poczwarki, a drugi podczas godów. Neurony zegarowe znajdują się w odrębnych skupiskach w centralnym mózgu. Najlepiej poznanymi neuronami zegarowymi są duże i małe neurony boczne brzuszne (l-LNvs i s-LNvs) płata wzrokowego . Neurony te wytwarzają czynnik rozpraszający pigment (PDF), neuropeptyd, który działa jako neuromodulator okołodobowy między różnymi neuronami zegarowymi.

Molekularne oddziaływania genów zegarowych i białek w rytmie dobowym Drosophila .

Rytm dobowy Drosophila odbywa się poprzez pętlę sprzężenia zwrotnego transkrypcji i translacji. Mechanizm zegara rdzenia składa się z dwóch współzależnych pętli sprzężenia zwrotnego, a mianowicie pętli PER/TIM i pętli CLK/CYC. Pętla CLK/CYC występuje w ciągu dnia i inicjuje transkrypcję genów per i tim . Ale poziom ich białek pozostaje niski do zmierzchu, ponieważ w ciągu dnia aktywuje się również gen podwójnego czasu ( dbt ). Białko DBT powoduje fosforylację i obrót monomerycznych białek PER. TIM jest również fosforylowany przez kudłaty aż do zachodu słońca. Po zachodzie słońca DBT znika, dzięki czemu cząsteczki PER stabilnie wiążą się z TIM. Dimer PER/TIM wchodzi do jądra kilka razy w nocy i wiąże się z dimerami CLK/CYC. Związany PER całkowicie zatrzymuje aktywność transkrypcyjną CLK i CYC.

Wczesnym rankiem światło aktywuje gen cry, a jego białko CRY powoduje rozpad TIM. W ten sposób dimer PER/TIM dysocjuje, a niezwiązany PER staje się niestabilny. PER ulega postępującej fosforylacji i ostatecznie degradacji. Brak PER i TIM umożliwia aktywację genów clk i cyc . W ten sposób zegar jest resetowany, aby rozpocząć kolejny cykl dobowy.

Model PER-TIM

Ten model białka został opracowany w oparciu o oscylacje białek PER i TIM u Drosophila . Opiera się na swoim poprzedniku, modelu PER, w którym wyjaśniono, w jaki sposób gen per i jego białko wpływają na zegar biologiczny. Model obejmuje tworzenie się jądrowego kompleksu PER-TIM, który wpływa na transkrypcję genów per i tim (poprzez dostarczanie ujemnego sprzężenia zwrotnego) oraz wielokrotną fosforylację tych dwóch białek. Dobowe oscylacje tych dwóch białek wydają się synchronizować z cyklem światło-ciemność, nawet jeśli niekoniecznie są od niego zależne. Zarówno białka PER, jak i TIM są fosforylowane i po utworzeniu kompleksu jądrowego PER-TIM powracają do jądra, aby zatrzymać ekspresję mRNA per i tim. To hamowanie trwa tak długo, jak białko lub mRNA nie ulega degradacji. Kiedy tak się dzieje, kompleks uwalnia zahamowanie. Tutaj można również wspomnieć, że degradacja białka TIM jest przyspieszana przez światło.

U ssaków

Odmiana eskinogramu ilustrująca wpływ światła i ciemności na rytmy okołodobowe oraz powiązaną fizjologię i zachowanie poprzez jądro nadskrzyżowaniowe u ludzi

Pierwotny zegar dobowy u ssaków znajduje się w jądrze (lub jądrach) nadskrzyżowaniowych (SCN), parze odrębnych grup komórek zlokalizowanych w podwzgórzu . Zniszczenie SCN skutkuje całkowitym brakiem regularnego rytmu snu i czuwania. SCN otrzymuje informacje o oświetleniu przez oczy. Siatkówki oka, zawiera „klasyczne” fotoreceptorów ( „ pręty «i» szyszki ”), które stosowane są dla konwencjonalnych widzenia. Ale siatkówka zawiera również wyspecjalizowane komórki zwojowe, które są bezpośrednio światłoczułe i rzutują bezpośrednio na SCN, gdzie pomagają w porwaniu (synchronizacji) tego głównego zegara dobowego. Białka zaangażowane w zegar SCN są homologiczne do białek występujących u muszki owocowej.

Komórki te zawierają fotopigmentową melanopsynę, a ich sygnały podążają ścieżką zwaną traktem siatkówkowo-podwzgórzowym , prowadzącą do SCN. Jeśli komórki z SCN są usuwane i hodowane, zachowują swój własny rytm przy braku sygnałów zewnętrznych.

SCN pobiera informacje o długości dnia i nocy z siatkówki, interpretuje je i przekazuje do szyszynki , maleńkiej struktury w kształcie szyszki sosny, zlokalizowanej na nabłonku . W odpowiedzi szyszynka wydziela hormon melatoninę . Wydzielanie melatoniny szczytów w nocy i odpływów w ciągu dnia oraz jej obecność dostarcza informacji o długości nocy.

Kilka badań wykazało, że melatonina szyszynkowa jest sprzężona z rytmicznością SCN, aby modulować dobowe wzorce aktywności i inne procesy. Jednak natura i znaczenie tego sprzężenia zwrotnego na poziomie systemu są nieznane.

Rytmy okołodobowe ludzi mogą być wprowadzane w okresy nieco krótsze i dłuższe niż 24 godziny na Ziemi. Naukowcy z Harvardu wykazali, że ludzi można wprowadzić przynajmniej w cykl 23,5-godzinny i cykl 24,65-godzinny (ten ostatni jest naturalnym słonecznym cyklem dnia i nocy na planecie Mars ).

Ludzie

Kiedy oczy otrzymują światło słoneczne, produkcja melatoniny przez szyszynkę jest zahamowana, a wytwarzane hormony nie pozwalają człowiekowi zasnąć. Kiedy oczy nie otrzymują światła, w szyszynce wytwarza się melatonina i człowiek staje się zmęczony.

Wczesne badania nad rytmami okołodobowymi sugerowały, że większość ludzi woli dzień bliższy 25 godzinom, gdy jest odizolowany od bodźców zewnętrznych, takich jak światło dzienne i pomiar czasu. Jednak badania te były wadliwe, ponieważ nie chroniły uczestników przed sztucznym światłem. Chociaż badani byli chronieni przed wskazówkami czasowymi (jak zegary) i światłem dziennym, badacze nie byli świadomi opóźnień fazowych powodowanych przez wewnętrzne oświetlenie elektryczne. Badani mogli włączać światło, gdy nie spali i wyłączać je, gdy chcieli spać. Wieczorne światło elektryczne opóźniło ich dobową fazę. Bardziej rygorystyczne badanie przeprowadzone w 1999 roku przez Uniwersytet Harvarda oszacowało, że naturalny rytm człowieka jest bliższy 24 godzinom i 11 minutom: znacznie bliżej dnia słonecznego . Zgodne z tymi badaniami było nowsze badanie z 2010 r., w którym również zidentyfikowano różnice między płciami, przy czym okres okołodobowy kobiet był nieco krótszy (24,09 godz.) niż u mężczyzn (24,19 godz.). W tym badaniu kobiety wybudzały się wcześniej niż mężczyźni i wykazują większą preferencję do porannych zajęć niż mężczyźni, chociaż mechanizmy biologiczne leżące u podstaw tych różnic nie są znane.

Markery i efekty biologiczne

Klasyczne markery fazy do pomiaru czasu rytmu dobowego ssaka to:

W przypadku badań temperatury badani muszą pozostać przytomni, ale spokojni i półleżący w prawie ciemności, podczas gdy ich temperatura w odbycie jest mierzona w sposób ciągły. Chociaż zmienność jest duża wśród normalnych chronotypów , temperatura przeciętnego dorosłego człowieka osiąga swoje minimum około 5:00 rano, około dwie godziny przed normalnym czasem budzenia się. Baehr i in. odkryli, że u młodych dorosłych dzienna minimalna temperatura ciała występowała około 04:00 (4 rano) dla typów porannych, ale około 06:00 (6 rano) dla typów wieczornych. To minimum wystąpiło mniej więcej w połowie ośmiogodzinnego okresu snu dla typów porannych, ale bliżej przebudzenia dla typów wieczornych.

Melatonina jest nieobecna w systemie lub niewykrywalnie niska w ciągu dnia. Jego początek w słabym świetle, początek melatoniny przy słabym świetle (DLMO), około 21:00 (21:00) można zmierzyć we krwi lub ślinie. Jego główny metabolit można również zmierzyć w porannym moczu. Jako markery dobowe wykorzystano zarówno DLMO, jak i punkt środkowy (w czasie) obecności hormonu we krwi lub ślinie. Jednak nowsze badania wskazują, że offset melatoniny może być bardziej wiarygodnym markerem. Benloucif i in. odkryli, że markery fazy melatoniny były bardziej stabilne i silniej skorelowane z czasem snu niż minimalna temperatura głęboka. Odkryli, że zarówno przesunięcie snu, jak i przesunięcie melatoniny są silniej skorelowane z markerami fazy niż początek snu. Ponadto faza spadku poziomu melatoniny jest bardziej niezawodna i stabilna niż zakończenie syntezy melatoniny.

Inne zmiany fizjologiczne zachodzące zgodnie z rytmem okołodobowym obejmują częstość akcji serca i wiele procesów komórkowych „w tym stres oksydacyjny , metabolizm komórkowy , odpowiedzi immunologiczne i zapalne, modyfikacje epigenetyczne , szlaki odpowiedzi na hipoksję / hiperoksję , endoplazmatyczny stres siatkowaty , autofagię i regulację łodygi. środowisko komórkowe ." W badaniu młodych mężczyzn stwierdzono, że tętno osiąga najniższe średnie tempo podczas snu, a najwyższe średnie tętno wkrótce po przebudzeniu.

W przeciwieństwie do wcześniejszych badań stwierdzono, że temperatura ciała nie ma wpływu na wyniki testów psychologicznych. Jest to prawdopodobnie spowodowane ewolucyjną presją na wyższą funkcję poznawczą w porównaniu z innymi obszarami funkcji zbadanymi w poprzednich badaniach.

Poza „zegarem głównym”

Mniej lub bardziej niezależne rytmy dobowe występują w wielu narządach i komórkach ciała poza jądrami nadskrzyżowaniowymi (SCN), „zegarem głównym”. Rzeczywiście, neurobiolog Joseph Takahashi i jego współpracownicy stwierdzili w artykule z 2013 roku, że „prawie każda komórka w ciele zawiera zegar dobowy”. Na przykład te zegary, zwane oscylatorami obwodowymi, znaleziono w nadnerczach, przełyku , płucach , wątrobie , trzustce , śledzionie , grasicy i skórze. Istnieją również dowody na to, że opuszka węchowa i prostata mogą doświadczać drgań, przynajmniej podczas hodowli.

Chociaż oscylatory w skórze reagują na światło, nie udowodniono wpływu ogólnoustrojowego. Ponadto wykazano , że wiele oscylatorów, takich jak na przykład komórki wątroby , reaguje na sygnały inne niż światło, takie jak karmienie.

Światło i zegar biologiczny

Światło resetuje zegar biologiczny zgodnie z krzywą odpowiedzi fazowej (PRC). W zależności od czasu światło może przyspieszyć lub opóźnić rytm dobowy. Zarówno ChRL, jak i wymagane natężenie oświetlenia różnią się w zależności od gatunku, a do zresetowania zegarów nocnych gryzoni wymagane są niższe poziomy światła niż u ludzi.

Wymuszone dłuższe lub krótsze cykle

Różne badania na ludziach wykorzystywały wymuszone cykle snu/budzenia znacznie różniące się od 24 godzin, takie jak te przeprowadzone przez Nathaniela Kleitmana w 1938 roku (28 godzin) oraz Derka-Jana Dijka i Charlesa Czeislera w latach 90. (20 godzin). Ponieważ ludzie z normalnym (typowym) zegarem dobowym nie mogą wprowadzić się w takie nienormalne rytmy dzień/noc, jest to określane jako protokół wymuszonej desynchronizacji. Zgodnie z takim protokołem epizody snu i czuwania są oddzielone od endogennego okresu okołodobowego organizmu, co pozwala naukowcom na ocenę wpływu fazy okołodobowej (tj. względnego czasu cyklu okołodobowego) na aspekty snu i czuwania, w tym opóźnienie snu i inne funkcje - zarówno fizjologiczne, behawioralne, jak i poznawcze.

Badania pokazują również, że Cyclosa turbinata jest wyjątkowa pod tym względem, że jej aktywność ruchowa i budująca sieć powoduje, że ma wyjątkowo krótki zegar dobowy, około 19 godzin. Gdy pająki C. turbinata są umieszczane w komorach z okresami równymi 19, 24 lub 29 godzinami równomiernie rozłożonego światła i ciemności, żaden z pająków nie wykazywał zmniejszonej długowieczności we własnym zegarze dobowym. Odkrycia te sugerują, że C. turbinata nie ponosi takich samych kosztów ekstremalnej desynchronizacji, jak inne gatunki zwierząt.

Ludzkie zdrowie

Krótka drzemka w ciągu dnia nie wpływa na rytm dobowy.

Czas leczenia w koordynacji z zegarem biologicznym , chronoterapeutykami , może znacząco zwiększyć skuteczność i zmniejszyć toksyczność leków lub działania niepożądane.

Wiele badań wykazało, że drzemka , krótki okres snu w ciągu dnia, może zmniejszyć stres i poprawić produktywność bez żadnego wymiernego wpływu na normalny rytm dobowy.

Problemy zdrowotne mogą wynikać z zaburzenia rytmu dobowego. Rytmy okołodobowe odgrywają również rolę w systemie aktywacji siateczki , co jest kluczowe dla utrzymania stanu świadomości. Odwrócenie cyklu snu i czuwania może być oznaką lub powikłaniem mocznicy , azotemii lub ostrego uszkodzenia nerek .

Badania wykazały również, że światło ma bezpośredni wpływ na zdrowie człowieka ze względu na sposób, w jaki wpływa na rytm dobowy.

Oświetlenie wewnętrzne

Wymagania dotyczące oświetlenia w zakresie regulacji dobowej nie są po prostu takie same, jak te dotyczące widzenia; planowanie oświetlenia wewnętrznego w biurach i instytucjach zaczyna to uwzględniać. W badaniach na zwierzętach nad wpływem światła w warunkach laboratoryjnych do niedawna brano pod uwagę natężenie światła ( napromieniowanie ), ale nie kolor, co można wykazać, że „działa jako niezbędny regulator czasu biologicznego w bardziej naturalnych warunkach”.

Otyłość i cukrzyca

Otyłość i cukrzyca są związane ze stylem życia i czynnikami genetycznymi. Wśród tych czynników, zakłócenie rytmu dobowego i/lub niewspółosiowość dobowego układu czasowego ze środowiskiem zewnętrznym (np. cykl światło-ciemność) mogą odgrywać rolę w rozwoju zaburzeń metabolicznych.

Praca zmianowa lub chroniczny jet lag mają poważne konsekwencje dla zdarzeń okołodobowych i metabolicznych w organizmie. Zwierzęta zmuszone do jedzenia w okresie spoczynku wykazują zwiększoną masę ciała oraz zmienioną ekspresję genów zegarowych i metabolicznych. U ludzi praca zmianowa, która sprzyja nieregularnym porom jedzenia, wiąże się ze zmienioną wrażliwością na insulinę i wyższą masą ciała. Praca zmianowa prowadzi również do zwiększonego ryzyka metabolicznego dla zespołu sercowo-metabolicznego, nadciśnienia i stanu zapalnego.

Piloci linii lotniczych i personel pokładowy

Ze względu na charakter pracy pilotów lotniczych, którzy często w ciągu jednego dnia przekraczają kilka stref czasowych i obszarów nasłonecznionych i ciemnych oraz spędzają wiele godzin bezsennie zarówno w dzień, jak i w nocy, często nie są w stanie utrzymać wzorców snu odpowiadających naturalnemu rytmowi dobowemu człowieka. rytm; taka sytuacja może łatwo doprowadzić do zmęczenia . NTSB przytacza to jako przyczynienie się do wielu wypadków i przeprowadziła kilka badań naukowych w celu znalezienia sposobów zwalczania zmęczenia na pilotów.

Zakłócenie

Zakłócenie rytmu zwykle ma negatywny wpływ. Wielu podróżnych doświadczyło stanu znanego jako jet lag , z towarzyszącymi mu objawami zmęczenia , dezorientacji i bezsenności .

Szereg innych zaburzeń, takich jak choroba afektywna dwubiegunowa i niektóre zaburzenia snu, takie jak zaburzenie opóźnionej fazy snu (DSPD), wiąże się z nieregularnym lub patologicznym funkcjonowaniem rytmów okołodobowych.

Uważa się, że zakłócenie rytmu w dłuższej perspektywie ma istotne niekorzystne konsekwencje zdrowotne dla narządów obwodowych poza mózgiem, w szczególności w rozwoju lub zaostrzeniu choroby sercowo-naczyniowej. Niebieskie oświetlenie LED hamuje produkcję melatoniny pięć razy bardziej niż pomarańczowo-żółte światło sodowe (HPS) pod wysokim ciśnieniem ; lampa halogenku metalu , który jest światło białe, hamuje melatoninę w ilości ponad trzykrotnie większej od WSP. Objawy depresji wynikające z długotrwałej ekspozycji na światło w nocy można cofnąć, wracając do normalnego cyklu.

Wpływ narkotyków

Badania prowadzone zarówno na zwierzętach, jak i na ludziach pokazują główne dwukierunkowe zależności między układem okołodobowym a nadużywanymi lekami. Wskazuje się, że te nadużywające leki wpływają na centralny stymulator okołodobowy. Osoby cierpiące na nadużywanie substancji psychoaktywnych wykazują zaburzenia rytmu. Te zaburzone rytmy mogą zwiększać ryzyko nadużywania substancji i nawrotów. Możliwe, że genetyczne i/lub środowiskowe zaburzenia normalnego cyklu snu i czuwania mogą zwiększać podatność na uzależnienie.

Trudno jest określić, czy zaburzenia rytmu dobowego są przyczyną wzrostu rozpowszechnienia nadużywania substancji, czy też inne czynniki środowiskowe, takie jak stres, są winne. Zmiany rytmu dobowego i snu pojawiają się, gdy dana osoba zaczyna nadużywać narkotyków i alkoholu. Kiedy dana osoba zdecyduje się przestać zażywać narkotyki i alkohol, rytm dobowy nadal jest zaburzony.

Stabilizacja snu i rytmu dobowego mogą prawdopodobnie pomóc w zmniejszeniu podatności na uzależnienie i zmniejszeniu szans na nawrót.

Rytmy okołodobowe i geny zegarowe ulegające ekspresji w obszarach mózgu poza jądrem nadskrzyżowaniowym mogą znacząco wpływać na działanie leków, takich jak kokaina . Co więcej, genetyczne manipulacje genami zegarowymi mają ogromny wpływ na działanie kokainy.

Społeczeństwo i kultura

W 2017 roku Jeffrey C. Hall , Michael W. Young i Michael Rosbash otrzymali Nagrodę Nobla w dziedzinie fizjologii lub medycyny „za odkrycie mechanizmów molekularnych kontrolujących rytm dobowy”.

Zobacz też

Bibliografia

Dalsza lektura

Zewnętrzne linki