Chlorambucyl - Chlorambucil

Chlorambucyl
Chlorambucyl.svg
Chlorambucyl kulka-i-kij.png
Dane kliniczne
Nazwy handlowe Leukeran, inni
AHFS / Drugs.com Monografia
MedlinePlus a682899
Drogi
administracji		 Ustami
Kod ATC
Status prawny
Status prawny
Dane farmakokinetyczne
Biodostępność ?
Metabolizm Wątroba
Okres półtrwania eliminacji 1,5 godziny
Wydalanie Nie dotyczy
Identyfikatory
  • Kwas 4-[bis(2-chloroetylo)amino]benzenobutanowy
Numer CAS
Identyfikator klienta PubChem
IUPHAR/BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
CZEBI
CHEMBL
Pulpit nawigacyjny CompTox ( EPA )
Karta informacyjna ECHA 100.005.603 Edytuj to na Wikidata
Dane chemiczne i fizyczne
Formuła C 14 H 19 Cl 2 N O 2
Masa cząsteczkowa 304,21  g·mol -1
Model 3D ( JSmol )
  • c1cc(ccc1CCCC(=O)O)N(CCCl)CCCl
  • InChI=1S/C14H19Cl2NO2/c15-8-10-17(11-9-16)13-6-4-12(5-7-13)2-1-3-14(18)19/h4-7H, 1-3,8-11H2,(H,18,19) sprawdzaćTak
  • Klucz: JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N sprawdzaćTak
  (zweryfikować)

Chlorambucil , sprzedawany między innymi pod marką Leukeran , jest lekiem chemioterapeutycznym stosowanym w leczeniu przewlekłej białaczki limfocytowej (CLL), chłoniaka Hodgkina i chłoniaka nieziarniczego . W przypadku CLL jest to preferowane leczenie. Podaje się go doustnie .

Częste działania niepożądane obejmują supresję szpiku kostnego . Inne poważne skutki uboczne obejmują zwiększone długoterminowe ryzyko dalszych nowotworów , bezpłodności i reakcji alergicznych . Stosowanie w czasie ciąży często szkodzi dziecku. Chlorambucyl należy do rodziny leków alkilujących . Działa poprzez blokowanie tworzenia DNA i RNA .

Chlorambucil został dopuszczony do użytku medycznego w Stanach Zjednoczonych w 1957 roku. Znajduje się na Liście Leków Podstawowych Światowej Organizacji Zdrowia , najbezpieczniejszych i najskuteczniejszych leków potrzebnych w systemie opieki zdrowotnej . Pierwotnie był zrobiony z musztardy azotowej .

Zastosowania medyczne

Obecnie chlorambucil stosuje się głównie w przewlekłej białaczce limfocytowej, ponieważ jest dobrze tolerowany przez większość pacjentów, chociaż chlorambucyl został w dużej mierze zastąpiony przez fludarabinę jako leczenie pierwszego rzutu u młodszych pacjentów. Może on być stosowany w leczeniu niektórych typów chłoniaków nieziarniczych , makroglobulinemia Waldenstróma , czerwienica prawdziwa , nowotwory trofoblastyczne , i raka jajników . Co więcej, był również stosowany jako lek immunosupresyjny w różnych stanach autoimmunologicznych i zapalnych, takich jak zespół nerczycowy .

Skutki uboczne

Supresja szpiku kostnego ( niedokrwistość , neutropenia , trombocytopenia ) jest najczęściej występującym działaniem niepożądanym chlorambucylu. Wycofany z leku ten efekt uboczny jest zwykle odwracalny. Podobnie jak wiele środków alkilujących , chlorambucyl jest powiązany z rozwojem innych form raka.

Rzadziej występujące skutki uboczne to:

Farmakologia

Mechanizm akcji

Chlorambucil wywołuje działanie przeciwnowotworowe, zakłócając replikację DNA i uszkadzając DNA w komórce. Uszkodzenie DNA indukuje zatrzymanie cyklu komórkowego i apoptozę komórek poprzez akumulację cytozolowego p53, a następnie aktywację białka X związanego z Bcl-2 , promotora apoptozy.

Alkilaty chlorambucylu i sieciują DNA we wszystkich fazach cyklu komórkowego, indukując uszkodzenie DNA za pomocą trzech różnych metod wytwarzania kowalencyjnych adduktów z DNA o podwójnej spirali:

  1. Przyłączenie grup alkilowych do zasad DNA, w wyniku czego DNA jest fragmentowany przez enzymy naprawcze w ich próbach zastąpienia alkilowanych zasad, zapobiegając syntezie DNA i transkrypcji RNA z zaatakowanego DNA.
  2. Uszkodzenie DNA poprzez tworzenie wiązań krzyżowych, które uniemożliwiają oddzielenie DNA do syntezy lub transkrypcji.
  3. Indukcja nieprawidłowego parowania nukleotydów prowadząca do mutacji.

Dokładne mechanizmy działania chlorambucylu w celu zabijania komórek nowotworowych nie są jeszcze w pełni poznane.

Ograniczenia biodostępności

Ostatnie badania wykazały, że chlorambucyl jest detoksykowany przez ludzką transferazę glutationową Pi (GST P1-1), enzym, który często występuje w nadekspresji w tkankach nowotworowych.

Jest to ważne, ponieważ chlorambucyl, jako elektrofil, jest mniej reaktywny przez sprzęganie z glutationem, przez co lek jest mniej toksyczny dla komórki.

Reakcja glutationu chlorambucylu.png

Jak pokazano powyżej, chlorambucyl reaguje z glutationem katalizowanym przez hGSTA 1-1, prowadząc do powstania monoglutationylowej pochodnej chlorambucylu.

Chemia

Chlorambucil to krystaliczny lub ziarnisty proszek o barwie od białej do jasnobeżowej o lekkim zapachu. Po podgrzaniu do rozkładu wydziela bardzo toksyczne opary chlorowodoru i tlenków azotu.

Historia

Iperyty azotowe powstały w wyniku derywatyzacji iperytu siarkowego po tym, jak personel wojskowy narażony na jego działanie podczas I wojny światowej zaobserwowano spadek liczby białych krwinek. Ponieważ iperyt siarkowy był zbyt toksyczny, aby można go było stosować u ludzi, Gilman postawił hipotezę, że zmniejszając elektrofilowość środka, co czyni go wysoce reaktywnym chemicznie w stosunku do grup bogatych w elektrony, można uzyskać mniej toksyczne leki. W tym celu stworzył analogi, które były mniej elektrofilowe, zamieniając siarkę na azot, co prowadziło do iperytów azotowych.

Przy dopuszczalnym wskaźniku terapeutycznym u ludzi, iperyty azotowe zostały po raz pierwszy wprowadzone do kliniki w 1946 roku. Najpierw opracowano iperyty alifatyczne, takie jak chlorowodorek mechloretaminy (chlorowodorek musztardy), który jest nadal używany w klinice do dziś.

W latach pięćdziesiątych wprowadzono iperyty aromatyczne, takie jak chlorambucyl, jako mniej toksyczne środki alkilujące niż iperyty alifatycznego azotu, które okazały się mniej elektrofilowe i wolniej reagują z DNA. Dodatkowo środek ten można podawać doustnie, co jest istotną zaletą.

Chlorambucyl został po raz pierwszy zsyntetyzowany przez Everetta et al.

Bibliografia

Zewnętrzne linki

  • Leukeran (strona producenta)
  • „Chlorambucyl” . Portal informacyjny o narkotykach . Narodowa Biblioteka Medyczna Stanów Zjednoczonych.