Neuronowa cząsteczka adhezyjna - Neural cell adhesion molecule
Cząsteczka adhezyjna komórek nerwowych ( NCAM ), zwana także CD56 , jest homofilną glikoproteiną wiążącą wyrażaną na powierzchni neuronów , gleju i mięśni szkieletowych . Chociaż CD56 jest często uważany za marker zaangażowania linii neuronalnej ze względu na miejsce jego odkrycia, ekspresję CD56 stwierdza się również m.in. w układzie krwiotwórczym. Tutaj ekspresja CD56 jest głównie związana, ale nie wyłącznie, z komórkami NK . CD56 wykryto na innych komórkach limfoidalnych, w tym na komórkach gamma delta (γδ) Τ i aktywowanych limfocytach T CD8+ , a także na komórkach dendrytycznych. Uważa się, że NCAM odgrywa rolę w adhezji komórka-komórka, rozrostu neurytów, plastyczności synaptycznej oraz uczeniu się i pamięci.
Formy, domeny i homofilne wiązanie
NCAM jest glikoproteiną z nadrodziny immunoglobulin (Ig). Wytwarzanych jest co najmniej 27 mRNA NCAM poddanych alternatywnemu splicingowi, co daje dużą różnorodność izoform NCAM. Trzy główne izoformy NCAM różnią się tylko domeną cytoplazmatyczną :
- NCAM-120kDa (zakotwiczony GPI)
- NCAM-140kDa (krótka domena cytoplazmatyczna)
- NCAM-180kDa (długa domena cytoplazmatyczna)
Domena zewnątrzkomórkowa NCAM składa się z pięciu domen podobnych do immunoglobuliny (Ig), po których następują dwie domeny fibronektyny typu III (FNIII). Wykazano, że różne domeny NCAM odgrywają różne role, przy czym domeny Ig są zaangażowane w homofilne wiązanie z NCAM, a domeny FNIII uczestniczą w sygnalizacji prowadzącej do wzrostu neurytów.
Wiązanie homofilne zachodzi między cząsteczkami NCAM na przeciwnych powierzchniach ( trans- ) i cząsteczkami NCAM na tej samej powierzchni ( cis- )1. Istnieje wiele kontrowersji co do tego, jak dokładnie układa się homofilne wiązanie NCAM zarówno w trans-, jak i cis- . Obecne modele sugerują, że wiązanie trans- homofilne zachodzi między dwiema cząsteczkami NCAM wiążącymi się antyrównolegle między wszystkimi pięcioma domenami Ig lub tylko IgI i IgII. Uważa się, że wiązanie cis -homofilne zachodzi przez interakcje między IgI i IgII oraz IgI i IgIII, tworząc multimer NCAM wyższego rzędu. Wykazano, że homofilne wiązanie zarówno cis-, jak i trans- NCAM jest ważne w „aktywacji” NCAM prowadzącej do rozrostu neurytów.
Mniejsze egzony
Kolejną warstwę złożoności tworzy insercja innych „pomniejszych” egzonów w transkrypcie NCAM. Dwa najbardziej godne uwagi to:
- wazonie ( VA riable domeny S pliced e xon) egzonu, którą uważa się korelować z hamowaniem wzrost neurytów właściwości NCAM.
- MSD ( M uscle S zczególn D omain), które uważa się odgrywać pozytywną rolę w fuzji mioblastów. W mięśniach szkieletowych występuje we wszystkich trzech izoformach NCAM, zwiększając ich MW , dając izoformy NCAM-125, NCAM-145 i NCAM-185, ale najczęściej występuje w izoformie NCAM-125.
Modyfikacja potranslacyjna
NCAM wykazuje glikoformy, ponieważ może być modyfikowany potranslacyjnie przez dodanie kwasu polisialowego (PSA) do piątej domeny Ig, co uważa się, że znosi jego homofilowe właściwości wiązania i może prowadzić do zmniejszenia adhezji komórkowej ważnej w migracji i inwazji komórek. Wykazano, że PSA ma kluczowe znaczenie w uczeniu się i pamięci. Wykazano, że usunięcie PSA z NCAM przez enzym endoneuraminidazę (EndoN) znosi długotrwałe wzmocnienie (LTP) i długotrwałą depresję (LTD).
Ekspresja w normalnych komórkach
Cząsteczka adhezyjna komórek nerwowych NCAM1 pojawia się na wczesnych komórkach embrionalnych i jest ważna w tworzeniu zbiorowości komórek i ich granic w miejscach morfogenezy .
Później w rozwoju, ekspresja NCAM1 (CD56) znajduje się w różnych zróżnicowanych tkankach i jest głównym pośredniczącym w CAM adhezji między neuronami oraz między neuronami a mięśniami.
Funkcjonować
Uważa się, że NCAM sygnalizuje indukowanie wzrostu neurytów za pośrednictwem receptora czynnika wzrostu fibroblastów ( FGFR ) i działa na szlak sygnalizacyjny p59Fyn.
W nerwach NCAM1 reguluje homofilne (podobne) interakcje między neuronami oraz między neuronami a mięśniami; wiąże się z receptorem czynnika wzrostu fibroblastów ( FGFR ) i stymuluje aktywność kinazy tyrozynowej receptora w celu indukowania odrostu neurytów . Kiedy komórki grzebienia nerwowego przestają wytwarzać N-CAM i N-kadherynę i zaczynają prezentować receptory integryn , komórki oddzielają się i migrują.
Podczas hematopoezy , CD56 jest prototypowym markerem komórek NK , obecnym również w podzbiorze limfocytów T CD4+ i limfocytów T CD8+ .
W adhezji komórkowej CD56 przyczynia się do adhezji komórka-komórka lub adhezja komórka-macierz podczas rozwoju embrionalnego .
Patologia
W patologii anatomicznej patolodzy wykorzystują immunohistochemię CD56 do rozpoznawania niektórych nowotworów.
- Prawidłowe komórki, które barwią się pozytywnie pod kątem CD56, obejmują komórki NK , aktywowane komórki T , mózg i móżdżek oraz tkanki neuroendokrynne .
- Guzy, które są CD56-dodatnie mnogi , białaczka szpikowa , guzy neuroendokrynne , guz Wilmsa , nerwiaka niedojrzałego , pozawęzłowy chłoniaku / komórek T, rodzaj nosa , rak trzustki, komórek pęcherzykowych , guz chromochłonny , paraganglioma , drobnokomórkowy rak płuca , a mięsak Ewinga rodzina guzów.
Nowotwór
Członek NCAM nadrodziny gen NCAM2 zaobserwowano stopniowe regulację w ludzkim wirusem brodawczaka dodatnim keratynocytów nowotworowych pochodzących z szyjki macicy przednowotworowych zmian przy różnych poziomach nowotworu. Z tego powodu NCAM2 prawdopodobnie wiąże się z nowotworzeniem i może być potencjalnym markerem prognostycznym progresji zmian przednowotworowych szyjki macicy .
Choroba Alzheimera
NCAM2 występuje na niższych poziomach w synapsach hipokampa osób cierpiących na chorobę Alzheimera i jest rozkładany przez beta-amyloid.
Wścieklizna
NCAM został zidentyfikowany jako jedno z białek docelowych wirusa wścieklizny, umożliwiające wejście do komórki.
Terapia anty-NCAM
NCAM został wykorzystany jako cząsteczka docelowa w eksperymentalnej immunoterapii opartej na przeciwciałach. Skuteczną radioimmunolokalizację przerzutów wykazano po podaniu dzieciom z nerwiakiem niedojrzałym iniekcji wiążących NCAM radioimmunokoniugatów 123J-UJ13a lub 131J-UJ13a. Pacjenci z drobnokomórkowym rakiem płuca byli leczeni immunotoksyną anty-NCAM huN901-DM1 w dwóch różnych badaniach klinicznych, które wykazały dopuszczalną toksyczność i oznaki odpowiedzi klinicznej.
Bibliografia
Zewnętrzne linki
- Neurona + komórka + adhezja + cząsteczka w amerykańskiej National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)