BRCA2 - BRCA2

BRCA2
PBB Protein BRCA2 image.jpg
Dostępne konstrukcje
WPB Wyszukiwanie ortologów : PDBe RCSB
Identyfikatory
Skróty BRCA2 , BRCC2, BROVCA2, FACD, FAD, FAD1, FANCD, FANCD1, GLM3, PNCA2, XRCC11, rak piersi 2, związany z naprawą DNA, rak piersi 2, wczesny początek, związany z naprawą DNA BRCA2, geny
Identyfikatory zewnętrzne OMIM : 600185 MGI : 109337 HomoloGene : 41 Karty genetyczne : BRCA2
Ortologi
Gatunek Człowiek Mysz
Entrez
Zespół
UniProt
RefSeq (mRNA)

NM_000059

NM_001081001
NM_009765

RefSeq (białko)

NP_000050

NP_001074470
NP_033895

Lokalizacja (UCSC) Chr 13: 32,32 – 32,4 Mb Chr 5: 150,52 – 150,57 Mb
Wyszukiwanie w PubMed
Wikidane
Wyświetl/edytuj człowieka Wyświetl/edytuj mysz


BRCA2 i BRCA2 ( / ˌ b r ć k ə t ù / ) to ludzki gen i jego białko produkt, odpowiednio. Oficjalny symbol (BRCA2, kursywa dla genu, niekursywa dla białka) oraz oficjalna nazwa (pierwotnie rak piersi 2 ; obecnie BRCA2, związany z naprawą DNA ) są utrzymywane przez HUGO Gene Nomenclature Committee . Jeden alternatywny symbol, FANCD1 , rozpoznaje jego powiązanie zkompleksem białkowym FANC . Ortologi , stylizowane na Brca2 i Brca2, są powszechne u innychgatunków kręgowców . BRCA2 to ludzki gen supresorowy nowotworu (w szczególności gen opiekuńczy ), występujący u wszystkich ludzi; jego białkiem zwany również przez synonim raka piersi typ 2 białko wrażliwości jest odpowiedzialny za naprawy DNA.

BRCA2 i BRCA1 są normalnie wyrażane w komórkach piersi i innych tkanek, gdzie pomagają w naprawie uszkodzonego DNA lub niszczeniu komórek, jeśli naprawa DNA nie jest możliwa. Są zaangażowani w naprawę uszkodzeń chromosomów, odgrywając ważną rolę w bezbłędnej naprawie pęknięć dwuniciowych DNA. Jeśli sam BRCA1 lub BRCA2 jest uszkodzony przez mutację BRCA , uszkodzone DNA nie jest prawidłowo naprawiane, a to zwiększa ryzyko raka piersi . BRCA1 i BRCA2 zostały opisane jako „geny podatności na raka piersi” i „białka podatności na raka piersi”. Dominujący allel ma prawidłową funkcję supresyjną na nowotwór, podczas gdy mutacje o wysokiej penetracji w tych genach powodują utratę funkcji supresyjnej na nowotwór, co koreluje ze zwiększonym ryzykiem raka piersi.

Gen BRCA2 znajduje się na długim (q) ramieniu chromosomu 13 w pozycji 12.3 (13q12.3). Ludzki gen referencyjny BRCA 2 zawiera 27 eksonów, a cDNA ma 10 254 par zasad kodujących białko składające się z 3418 aminokwasów.

Funkcjonować

Rekombinacyjna naprawa uszkodzeń dwuniciowych DNA - kilka kluczowych etapów. ATM (ATM) to kinaza białkowa, która jest rekrutowana i aktywowana przez pęknięcia dwuniciowego DNA . Uszkodzenia dwuniciowego DNA aktywują również rdzeń kompleksu anemii Fanconiego (FANCA/B/C/E/F/G/L/M). Kompleks rdzenia FA monoubikwitynuje dalsze cele FANCD2 i FANCI. ATM aktywuje (fosforyluje) CHEK2 i FANCD2 CHEK2 fosforyluje BRCA1. Ubichinowane kompleksy FANCD2 z BRCA1 i RAD51 . PALB2 białko działa jako koncentrator, łącząc BRCA1, BRCA2 i Rad51 w miejscu DNA podwójnej nici, a także wiąże się z RAD51C, członek w RAD51 paralog złożonej RAD51B - RAD51C - RAD51D - XRCC2 (BCDX2). Kompleks BCDX2 odpowiada za rekrutację lub stabilizację RAD51 w miejscach uszkodzeń. RAD51 odgrywa główną rolę w homologicznej rekombinacyjnej naprawie DNA podczas naprawy pęknięć dwuniciowych. W tym procesie zachodzi zależna od ATP wymiana nici DNA, w której pojedyncza nić atakuje sparowane zasady nici homologicznych cząsteczek DNA. RAD51 bierze udział w poszukiwaniu etapów homologii i parowania nici tego procesu.

Chociaż struktury genów BRCA1 i BRCA2 są bardzo różne, przynajmniej niektóre funkcje są ze sobą powiązane. Te białka wprowadzone przez oba geny są niezbędne do naprawy uszkodzonego DNA (patrz Figura recombinational kroki naprawcze). BRCA2 wiąże jednoniciowy DNA i bezpośrednio oddziałuje z rekombinazą RAD51 w celu stymulowania i utrzymywania inwazji nici, istotnego etapu rekombinacji homologicznej . Lokalizacja RAD51 w pęknięciu dwuniciowego DNA wymaga utworzenia kompleksu BRCA1-PALB2-BRCA2. PALB2 (partner i lokalizator BRCA2) może działać synergistycznie z chimerą BRCA2 (określaną jako piccolo lub piBRCA2) w celu dalszego promowania inwazji nici. Pęknięcia te mogą być spowodowane promieniowaniem naturalnym i medycznym lub innymi narażeniami środowiskowymi, ale również występują, gdy chromosomy wymieniają materiał genetyczny podczas specjalnego rodzaju podziału komórkowego, który tworzy plemniki i komórki jajowe ( mejoza ). Podczas naprawy wiązań krzyżowych DNA powstają również pęknięcia podwójnej nici. Naprawiając DNA, białka te odgrywają rolę w utrzymaniu stabilności ludzkiego genomu i zapobiegają niebezpiecznym rearanżacjom genów, które mogą prowadzić do nowotworów hematologicznych i innych.

Wykazano, że BRCA2 odgrywa kluczową rolę w ochronie przed zależną od MRE11 degradacją nukleolityczną odwróconych widełek , które tworzą się podczas zatrzymywania widełek replikacyjnych DNA (spowodowanych przeszkodami, takimi jak mutacje, czynniki interkalujące itp.).

Podobnie jak BRCA1, BRCA2 prawdopodobnie reguluje aktywność innych genów i odgrywa kluczową rolę w rozwoju zarodka.

Znaczenie kliniczne

Bezwzględne ryzyko nowotworów w mutacji BRCA1 lub BRCA2.

Niektóre odmiany genu BRCA2 zwiększają ryzyko raka piersi jako część zespołu dziedzicznego raka piersi i jajnika . Naukowcy zidentyfikowali setki mutacji w genie BRCA2, z których wiele powoduje zwiększone ryzyko zachorowania na raka. Mutacje BRCA2 to zazwyczaj insercje lub delecje niewielkiej liczby par zasad DNA w genie. W wyniku tych mutacji produkt białkowy genu BRCA2 jest nieprawidłowy i nie funkcjonuje prawidłowo. Naukowcy uważają, że wadliwe białko BRCA2 nie jest w stanie naprawić uszkodzeń DNA, które występują w całym genomie. W rezultacie następuje wzrost mutacji spowodowanych podatną na błędy syntezą translekcji po nienaprawionych uszkodzeniach DNA, a niektóre z tych mutacji mogą powodować niekontrolowane podziały komórek i tworzenie guza.

Osoby, które mają dwie zmutowane kopie genu BRCA2 mają jeden rodzaj niedokrwistości Fanconiego . Stan ten spowodowany jest skrajnie obniżonym poziomem białka BRCA2 w komórkach, co pozwala na akumulację uszkodzonego DNA. Pacjenci z niedokrwistością Fanconiego są podatni na kilka rodzajów białaczki (rodzaj raka krwinek); guzy lite, zwłaszcza głowy, szyi, skóry i narządów rodnych; oraz supresja szpiku kostnego (zmniejszona produkcja krwinek, która prowadzi do anemii ). Kobiety, które odziedziczyły wadliwy gen BRCA1 lub BRCA2 są narażone na ryzyko raka piersi i jajnika, które jest tak wysokie i wydaje się tak selektywne, że wiele nosicielek mutacji decyduje się na operację profilaktyczną. Istnieje wiele przypuszczeń wyjaśniających tak uderzającą specyficzność tkankową. Główne determinanty występowania dziedzicznych nowotworów związanych z BRCA1 i BRCA2 są związane ze specyficznością tkankową patogenu raka, czynnika wywołującego przewlekłe zapalenie lub czynnika rakotwórczego. Tkanka docelowa może mieć receptory dla patogenu, zostać wybiórczo narażona na działanie czynników rakotwórczych i proces zakaźny. Wrodzony deficyt genomowy zaburza normalne reakcje i nasila podatność na choroby w docelowych narządach. Ta teoria pasuje również do danych dotyczących kilku supresorów nowotworów poza BRCA1 lub BRCA2. Główną zaletą tego modelu jest sugestia, że ​​oprócz operacji profilaktycznej istnieją pewne opcje.

Oprócz raka piersi u mężczyzn i kobiet, mutacje w BRCA2 prowadzą również do zwiększonego ryzyka raka jajnika , jajowodu , prostaty i trzustki . W niektórych badaniach mutacje w centralnej części genu powiązano z wyższym ryzykiem raka jajnika i niższym ryzykiem raka prostaty niż mutacje w innych częściach genu. W niektórych rodzinach z mutacjami BRCA2 zaobserwowano również kilka innych rodzajów raka.

Ogólnie rzecz biorąc, silnie dziedziczone mutacje genów (w tym mutacje w BRCA2) stanowią jedynie 5-10% przypadków raka piersi; specyficzne ryzyko zachorowania na raka piersi lub innego raka u każdego, kto jest nosicielem mutacji BRCA2 zależy od wielu czynników.

Historia

Gen BRCA2 odkryto w 1994 roku.

Gen został po raz pierwszy sklonowany przez naukowców z Myriad Genetics , Endo Recherche, Inc., HSC Research & Development Limited Partnership oraz University of Pennsylvania .

Metody diagnozowania prawdopodobieństwa zachorowania na raka u pacjenta z mutacjami w BRCA1 i BRCA2 zostały objęte patentami będącymi własnością lub kontrolowanymi przez Myriad Genetics . Model biznesowy Myriad polegający na wyłącznym oferowaniu testów diagnostycznych prowadził od początków Myriad jako start-upu w 1994 roku do bycia spółką giełdową z 1200 pracownikami i około 500 milionami dolarów rocznych przychodów w 2012 roku; doprowadziło to również do kontrowersji dotyczących wysokich cen testów i niedostępności drugich opinii z innych laboratoriów diagnostycznych, co z kolei doprowadziło do przełomowego pozwu Association for Molecular Pathology przeciwko Myriad Genetics .

Mutacje w linii zarodkowej BRCA2 i efekt założycielski

Wszystkie zidentyfikowane do tej pory mutacje germinalne BRCA2 są dziedziczone, co sugeruje możliwość dużego efektu „założycielskiego”, w którym pewna mutacja jest wspólna dla dobrze zdefiniowanej grupy populacji i teoretycznie można ją prześledzić do wspólnego przodka. Biorąc pod uwagę złożoność badań przesiewowych mutacji pod kątem BRCA2, te powszechne mutacje mogą uprościć metody wymagane do badania przesiewowego mutacji w niektórych populacjach. Analiza mutacji występujących z dużą częstotliwością pozwala również na badanie ich klinicznej ekspresji. Uderzający przykład mutacji założycielskiej można znaleźć w Islandii, gdzie pojedyncza mutacja BRCA2 (999del5) odpowiada za praktycznie wszystkie rodziny raka piersi/jajnika. Ta mutacja przesunięcia ramki prowadzi do wysoce skróconego produktu białkowego. W dużym badaniu obejmującym setki chorych na raka i osoby z grupy kontrolnej mutacja 999del5 została znaleziona u 0,6% ogólnej populacji. Warto zauważyć, że podczas gdy 72% pacjentek, u których stwierdzono nosicielstwo, miało umiarkowaną lub silną rodzinną historię raka piersi, 28% miało niewielką lub brak rodzinnej historii choroby. To silnie sugeruje obecność modyfikujących genów, które wpływają na ekspresję fenotypową tej mutacji lub ewentualnie interakcję mutacji BRCA2 z czynnikami środowiskowymi. Dodatkowe przykłady mutacji założycielskich w BRCA2 podano w poniższej tabeli.

Populacja lub podgrupa Mutacja(e) BRCA2 Bibliografia)
Żydów aszkenazyjskich 6174delT
holenderski 5579insA
Finowie 8555T>G, 999del5, IVS23-2A>G
Francuscy Kanadyjczycy 8765delAG, 3398delAAAAG
Węgrzy 9326insA
Islandczycy 999del5
Włosi 8765delAG
Północnoirlandzki 6503delTT
Pakistańczycy 3337C>T
szkocki 6503delTT
Słoweńcy IVS16-2A>G
hiszpański 3034delAAAC(kodon936), 9254del5
szwedzki 4486delG

Mejoza

U rośliny Arabidopsis thaliana utrata homologu BRCA2 AtBRCA2 powoduje poważne defekty zarówno w męskiej mejozie, jak iw rozwoju żeńskich gametocytów . Białko AtBRCA2 jest wymagane do prawidłowej lokalizacji kompleksu synaptonemalnego białka AtZYP1 oraz rekombinaz AtRAD51 i AtDMC1. Ponadto AtBRCA2 jest niezbędny do prawidłowej synapsy mejotycznej. Tak więc AtBRCA2 jest prawdopodobnie ważny dla rekombinacji mejotycznej. Wydaje się, że AtBRCA2 działa podczas mejozy, kontrolując jednoniciowe etapy inwazji, w których pośredniczą AtRAD51 i AtDMC1 podczas mejotycznej homologicznej rekombinacyjnej naprawy uszkodzeń DNA.

Homologie BRCA2 są również niezbędne dla mejozy u grzyba Ustilago maydis , robaka Caenorhabditis elegans i muszki owocowej Drosophila melanogaster .

Myszy, które produkują okrojone wersje BRCA2 są zdolne do życia, ale sterylne. Szczury z mutacją BRCA2 mają fenotyp hamowania wzrostu i bezpłodności u obu płci. Aspermatogeneza u tych zmutowanych szczurów jest spowodowana niepowodzeniem homologicznej synapsy chromosomowej podczas mejozy.

Sekwencje powtórzeń BRC

DMC1 (DNA mejotyczna rekombinaza 1) jestswoistym dla mejozy homologiem RAD51, który pośredniczy w wymianie nici podczas homologicznej naprawy rekombinacyjnej . DMC1 promuje tworzenie produktów inwazji nici DNA (połączonych cząsteczek) między homologicznymi cząsteczkami DNA. Ludzki DMC1 oddziałuje bezpośrednio z każdą z serii powtórzeń sekwencji w białku BRCA2 (zwanych powtórzeniami BRC), które stymulują tworzenie cząsteczek stawowych przez DMC1. Powtórzenia BRC odpowiadają motywowi składającemu się z sekwencji około 35 wysoce konserwatywnych aminokwasów, które są obecne przynajmniej raz we wszystkich białkach podobnych do BRCA2. Powtórzenia BRC BRCA2 stymulują tworzenie cząsteczek stawowych poprzez promowanie interakcji jednoniciowego DNA (ssDNA) z DMC1. ssDNA skompleksowane z DMC1 może sparować się z homologicznym ssDNA z innego chromosomu podczas etapu streszczenia mejozy, tworząc wspólną cząsteczkę, centralny etap rekombinacji homologicznej . Tak więc sekwencje powtórzeń BRC BRCA2 wydają się odgrywać kluczową rolę w rekombinacyjnej naprawie uszkodzeń DNA podczas rekombinacji mejotycznej.

Ogólnie rzecz biorąc, wydaje się, że rekombinacja homologiczna podczas mejozy służy do naprawy uszkodzeń DNA, a BRCA2 odgrywa kluczową rolę w pełnieniu tej funkcji.

Neurogeneza

BRCA2 jest niezbędny u myszy do neurogenezy i supresji rdzeniaka zarodkowego . Utrata „BRCA2” znacząco wpływa na neurogenezę, szczególnie podczas rozwoju embrionalnego i poporodowego neuronów. Te defekty neurologiczne wynikają z uszkodzenia DNA.

Kontrola epigenetyczna

Zmiany epigenetyczne w ekspresji BRCA2 (powodujące nadekspresję lub niedostateczną ekspresję) są bardzo częste w sporadycznych rakach (patrz Tabela poniżej), podczas gdy mutacje w BRCA2 są rzadko stwierdzane.

W niedrobnokomórkowym raku płuc BRCA2 ulega epigenetycznej represji przez hipermetylację promotora. W tym przypadku hipermetylacja promotora jest istotnie związana z niską ekspresją mRNA i niską ekspresją białka, ale nie z utratą heterozygotyczności genu.

W sporadycznym raku jajnika występuje odwrotny efekt. Promotor BRCA2 i regiony 5'-UTR mają stosunkowo niewiele lub nie zawierają metylowanych dinukleotydów CpG w DNA guza w porównaniu z DNA nienowotworowym, a stwierdzono istotną korelację między hipometylacją a >3-krotną nadekspresją BRCA2. Wskazuje to, że hipometylacja promotora BRCA2 i regionów 5'-UTR prowadzi do nadekspresji mRNA BRCA2.

Jeden raport wskazywał na pewną kontrolę epigenetyczną ekspresji BRCA2 przez mikroRNA miR-146a i miR-148a.

Ekspresja BRCA2 w raku

U eukariontów białko BRCA2 odgrywa ważną rolę w homologicznej naprawie rekombinacyjnej. U myszy i ludzi BRCA2 pośredniczy przede wszystkim w uporządkowanym montażu RAD51 na jednoniciowym (ss) DNA, formie, która jest aktywna w parowaniu homologicznym i inwazji nici. BRCA2 przekierowuje również RAD51 z dwuniciowego DNA i zapobiega dysocjacji od ssDNA. Ponadto, cztery paralogi z RAD51 , RAD51B, składające się z ( RAD51L1 ), RAD51C (RAD51L2), RAD51D ( RAD51L3 ), XRCC2 tworzą kompleks zwany BCDX2 złożony (patrz fig: Recombinational naprawa DNA). Kompleks ten uczestniczy w rekrutacji lub stabilizacji RAD51 w miejscach uszkodzeń. Kompleks BCDX2 wydaje się działać poprzez ułatwianie składania lub stabilności filamentu nukleoproteinowego RAD51 . RAD51 katalizuje przeniesienie nici między zepsutą sekwencją a jej nieuszkodzonym homologiem, aby umożliwić ponowną syntezę uszkodzonego regionu (patrz modele rekombinacji homologicznej ).

Niektóre badania nad nowotworami zgłaszają nadmierną ekspresję BRCA2, podczas gdy inne badania wskazują na niedostateczną ekspresję BRCA2 . W co najmniej dwóch doniesieniach stwierdzono nadekspresję w niektórych sporadycznych guzach sutka i niedoekspresję w innych sporadycznych nowotworach sutka. (patrz tabela).

Wiele nowotworów ma epigenetyczne braki w różnych genach naprawy DNA (patrz Częstość epimutacji w genach naprawy DNA w nowotworach ). Te niedobory naprawcze prawdopodobnie powodują zwiększone uszkodzenia nienaprawionego DNA. Nadmierna ekspresja BRCA2 widoczne w wielu nowotworach może odzwierciedlać wyrównawczego BRCA2 nadekspresja i zwiększenie homologicznej recombinational naprawy przynajmniej częściowo czynienia z takim nadmiarem uszkodzeń DNA. Egawa i in. sugerują, że zwiększoną ekspresję BRCA2 można wyjaśnić niestabilnością genomową często obserwowaną w nowotworach, która indukuje ekspresję mRNA BRCA2 ze względu na zwiększone zapotrzebowanie na BRCA2 do naprawy DNA.

Niedostateczna ekspresja BRCA2 sama prowadziłaby do zwiększonych uszkodzeń nienaprawionych DNA. Błędy replikacji po tych uszkodzeniach (patrz synteza translezji ) prowadziłyby do zwiększonej liczby mutacji i raka.

Ekspresja BRCA2 w sporadycznych nowotworach
Nowotwór Nad lub pod ekspresją Częstotliwość zmienionej ekspresji Metoda ewaluacji Nr ref.
Sporadyczny rak jajnika Nadekspresja 80% posłańca RNA
Sporadyczny rak jajnika Podekspresja 42% immunohistochemia
(nawracający rak w powyższym badaniu) Zwiększona ekspresja 71% immunohistochemia
Niedrobnokomórkowego raka płuca Podekspresja 34% immunohistochemia
Rak piersi Nadekspresja 66% posłańca RNA
Rak piersi Nadekspresja 20% posłańca RNA
(to samo badanie co powyżej) Podekspresja 11% posłańca RNA
Rak piersi Nadekspresja 30% immunohistochemia
(to samo badanie co powyżej) Podekspresja 30% immunohistochemia
Potrójnie negatywny rak piersi Podekspresja 90% immunohistochemia

Interakcje

Wykazano, że BRCA2 wchodzi w interakcje z

Architektura domeny

Powtórzenie BRCA2
PDB 1n0w EBI.jpg
struktura krystaliczna kompleksu powtórzeń rad51-brca2 brc
Identyfikatory
Symbol BRCA2
Pfam PF00634
InterPro IPR002093
SCOP2 1n0w / zakres / SUPFAM
BRCA-2 spiralny
PDB 1miu EBI.jpg
struktura kompleksu brca2-dss1
Identyfikatory
Symbol BRCA-2_helikalny
Pfam PF09169
InterPro IPR015252
SCOP2 1iyj / zakres / SUPFAM
BRCA2, oligonukleotydy/oligosacharydy wiążące, domena 1
PDB 1miu EBI.jpg
struktura kompleksu brca2-dss1
Identyfikatory
Symbol BRCA-2_OB1
Pfam PF09103
InterPro IPR015187
SCOP2 1iyj / zakres / SUPFAM
BRCA2, wiążące oligonukleotydy/oligosacharydy, domena 3
PDB 1miu EBI.jpg
struktura kompleksu brca2-dss1
Identyfikatory
Symbol BRCA-2_OB3
Pfam PF09104
InterPro IPR015188
SCOP2 1iyj / zakres / SUPFAM
Domena wieży
PDB 1miu EBI.jpg
struktura kompleksu brca2-dss1
Identyfikatory
Symbol Wieża
Pfam PF09121
InterPro IPR015205
SCOP2 1mje / zakres / SUPFAM

BRCA2 zawiera pewną liczbę 39 powtórzeń aminokwasowych, które są kluczowe dla wiązania z RAD51 (kluczowym białkiem w rekombinacyjnej naprawie DNA) i odporności na leczenie metanosulfonianem metylu.

Domena helikalna BRCA2 przyjmuje strukturę helikalną , składającą się z czterohelisowego rdzenia klastra (alfa 1, alfa 8, alfa 9, alfa 10) i dwóch kolejnych spinek do włosów beta (beta 1 do beta 4). Około 50-aminokwasowy segment, który zawiera cztery krótkie helisy (alfa 2 do alfa 4), meandruje wokół powierzchni struktury rdzenia . W BRCA2 helisy alfa 9 i alfa 10 pakują się z domeną BRCA2 OB1 poprzez kontakty van der Waalsa obejmujące reszty hydrofobowe i aromatyczne, a także poprzez wiązania wodorowe łańcucha bocznego i szkieletu . Ta domena wiąże 70-aminokwasowe białko DSS1 (usunięte w zespole rozdwojonej ręki/rozdwojonej stopy), które zostało pierwotnie zidentyfikowane jako jeden z trzech genów, które mapują do locus o wielkości 1,5 Mb usuniętego w dziedzicznym zespole wad rozwojowych.

Domena BRCA OB1 zakłada fałdowanie OB, które składa się z wysoce zakrzywionej pięcioniciowej beta-kartki, która zamyka się, tworząc beczkę beta . OB1 ma płytki rowek utworzony przez jedną powierzchnię zakrzywionego arkusza i jest odgraniczony dwiema pętlami, jedną między beta 1 i beta 2, a drugą między beta 4 i beta 5, co pozwala na słabe wiązanie pojedynczej nici DNA . Domena wiąże również 70-aminokwasowe białko DSS1 (usunięte w zespole rozdwojonej ręki/rozdwojonej stopy).

Domena BRCA OB3 zakłada fałdowanie OB, które składa się z wysoce zakrzywionej pięcioniciowej beta-kartki, która zamyka się, tworząc beczkę beta . OB3 ma wyraźny rowek utworzony przez jedną powierzchnię zakrzywionego arkusza i jest odgraniczony dwiema pętlami, jedną między beta 1 i beta 2, a drugą między beta 4 i beta 5, co pozwala na silne wiązanie ssDNA .

Domena Wieży przyjmuje drugorzędową strukturę składającą się z pary długich, antyrównoległych alfa-helis (łodyga), które podtrzymują wiązkę trzech helis (3HB) na swoim końcu. 3HB zawiera helix-turn-helix motyw i jest podobny do DNA wiązania domeny rodzaje bakterii site-specific rekombinaz , i eukariotycznych myb i homeodomenę czynniki transkrypcyjne . Domena Tower odgrywa ważną rolę w funkcji supresorowej guza BRCA2 i jest niezbędna do odpowiedniego wiązania BRCA2 z DNA.

Patenty, egzekucja, spory sądowe i kontrowersje

Zgłoszenie patentowe na wyizolowany gen BRCA1 i mutacje promujące raka, a także metody diagnozowania prawdopodobieństwa zachorowania na raka piersi, zostały złożone przez University of Utah, National Institute of Environmental Health Sciences (NIEHS) i Myriad Genetics w 1994 roku ; w ciągu następnego roku Myriad, we współpracy z innymi badaczami, wyizolował i zsekwencjonował gen BRCA2 i zidentyfikował odpowiednie mutacje, a pierwszy patent BRCA2 został złożony w USA przez Myriad i inne instytucje w 1995 roku. Myriad jest wyłącznym licencjobiorcą tych patentów i egzekwowała je w USA przeciwko klinicznym laboratoriom diagnostycznym. Ten model biznesowy doprowadził do tego, że Myriad był start-upem w 1994 roku do bycia spółką notowaną na giełdzie z 1200 pracownikami i około 500 milionami dolarów rocznych przychodów w 2012 roku; doprowadziło to również do kontrowersji dotyczących wysokich cen i niemożności uzyskania drugiej opinii z innych laboratoriów diagnostycznych, co z kolei doprowadziło do przełomowego pozwu Association for Molecular Pathology przeciwko Myriad Genetics . Patenty zaczynają wygasać w 2014 roku.

Peter Meldrum, dyrektor generalny Myriad Genetics, przyznał, że Myriad ma „inną przewagę konkurencyjną, która może sprawić, że takie egzekwowanie [patentów] będzie niepotrzebne” w Europie.

Decyzje prawne dotyczące patentów BRCA1 i BRCA2 będą miały ogólny wpływ na dziedzinę badań genetycznych. W czerwcu 2013 r. w sprawie Association for Molecular Pathology v. Myriad Genetics (nr 12-398) Sąd Najwyższy Stanów Zjednoczonych jednogłośnie orzekł, że „naturalnie występujący segment DNA jest produktem natury i nie kwalifikuje się do patentu tylko dlatego, że został wyizolowany ”, unieważniając patenty Myriad dotyczące genów BRCA1 i BRCA2. Jednakże Trybunał orzekł również, że manipulacja genem w celu stworzenia czegoś, czego nie znaleziono w naturze, nadal może kwalifikować się do ochrony patentowej. Federal Court of Australia doszedł do przeciwnego wniosku, podtrzymując ważności patentu Myriad Genetics australijski nad genie BRCA1 w lutym 2013 roku, ale to orzeczenie zostało zaskarżone i odwołanie będzie uwzględniać Sądu Najwyższego Stanów Zjednoczonych rządzi.

Bibliografia

Dalsza lektura

Zewnętrzne linki

Ten artykuł zawiera tekst z domeny publicznej Pfam i InterPro : IPR002093
Ten artykuł zawiera tekst z domeny publicznej Pfam i InterPro : IPR015252
Ten artykuł zawiera tekst z domeny publicznej Pfam i InterPro : IPR015187
Ten artykuł zawiera tekst z domeny publicznej Pfam i InterPro : IPR015205