Arginaza - Arginase

Arginaza
2pha humanarginase.png
Schemat wstążkowy trimeru ludzkiej arginazy I. Wpis PDB 2pha
Identyfikatory
Nr WE 3.5.3.1
Nr CAS 9000-96-8
Bazy danych
IntEnz Widok IntEnz
BRENDA Wpis BRENDA
ExPASy Widok NiceZyme
KEGG Wpis KEGG
MetaCyc szlak metaboliczny
PRIAM profil
Struktury PDB RCSB PDB PDBe PDBsum
Ontologia genów AmiGO / QuickGO
Arginaza wątrobowa
1hq5.jpg
Identyfikatory
Symbol ARG1
Gen NCBI 383
HGNC 663
OMIM 608313
RefSeq NM_000045
UniProt P05089
Inne dane
Numer WE 3.5.3.1
Umiejscowienie Chr. 6 q23
Arginaza, typ II
Identyfikatory
Symbol ARG2
Gen NCBI 384
HGNC 664
OMIM 107830
RefSeq NM_001172
UniProt P78540
Inne dane
Numer WE 3.5.3.1
Umiejscowienie Chr. 14 q24.1

Arginaza ( EC 3.5.3.1 , arginina amidinase , canavanase , L-arginaza , arginina transamidinase ) jest manganu Niezawierające enzymu . Reakcja katalizowana przez ten enzym to: arginina + H 2 O → ornityna + mocznik . Jest to końcowy enzym w cyklu mocznikowym . Jest wszechobecny we wszystkich dziedzinach życia.

Struktura i funkcja

Arginaza należy do rodziny enzymów ureohydrolaz .

Arginaza katalizuje piąty i ostatni etap cyklu mocznikowego , serii reakcji biochemicznych u ssaków, podczas których organizm pozbywa się szkodliwego amoniaku . W szczególności arginaza przekształca L- argininę w L- ornitynę i mocznik. Arginaza ssaków jest aktywna jako trimer, ale niektóre arginazy bakteryjne są heksameryczne. Enzym wymaga dwucząsteczkowego klastra metalicznego manganu, aby zachować prawidłowe działanie. Te jony Mn 2+ koordynują się z wodą, orientując i stabilizując cząsteczkę oraz pozwalając wodzie działać jako nukleofil i atakować L-argininę, hydrolizując ją do ornityny i mocznika.

U większości ssaków istnieją dwa izoenzymy tego enzymu; pierwsza, Arginaza I, działa w cyklu mocznikowym i jest zlokalizowana głównie w cytoplazmie hepatocytów (komórki wątroby). Drugi izozym, Arginaza II, bierze udział w regulacji wewnątrzkomórkowego poziomu argininy / ornityny. Znajduje się w mitochondriach kilku tkanek organizmu, przy czym najwięcej występuje w nerkach i prostacie. Można go znaleźć na niższych poziomach w makrofagach, gruczołach mlecznych i mózgu. Drugi izozym można znaleźć pod nieobecność innych enzymów cyklu mocznikowego.

Mechanizm

Centrum aktywne utrzymuje L-argininę na miejscu poprzez wiązania wodorowe pomiędzy grupą guanidynową z Glu227. To wiązanie orientuje L-argininę na atak nukleofilowy przez związany z metalem jon wodorotlenkowy w grupie guanidynowej. Prowadzi to do tetraedrycznego związku pośredniego. Jony manganu działać w celu ustabilizowania zarówno grupy hydroksylowe, w tetraedrycznego produktu pośredniego, a także rozwijający sp 3 wolną parę elektronów na NH 2 grupy jak tetraedrycznej pośrednia jest utworzona.

Aktywne miejsce Arginazy jest niezwykle specyficzne. Modyfikacja struktury i / lub stereochemii substratu poważnie obniża aktywność kinetyczną enzymu. Ta specyficzność wynika z dużej liczby wiązań wodorowych między substratem a enzymem; istnieją bezpośrednie lub wspomagane wodą wiązania wodorowe, nasycające zarówno cztery pozycje akceptorowe na grupie alfa-karboksylanowej, jak i wszystkie trzy pozycje na grupie alfa-aminowej. N-hydroksy-L-arginina (NOHA), półprodukt biosyntezy NO, jest umiarkowanym inhibitorem arginazy. Struktura krystaliczna jego kompleksu z enzymem ujawnia, że ​​wypiera on mostkujący metal jon wodorotlenkowy i mostkuje dwujądrowy klaster manganu.

Dodatkowo kwas 2 (S) -amino-6-boronoheksonowy (ABH) jest analogiem L-argininy, który również tworzy tetraedryczny związek pośredni podobny do tego, który powstaje w katalizie naturalnego substratu i jest silnym inhibitorem ludzkiej arginazy I.

Rola w odpowiedzi seksualnej

Arginaza II jest współekspresowana z syntazą tlenku azotu (NO) w tkance mięśni gładkich, takich jak mięśnie genitaliów zarówno mężczyzn, jak i kobiet. Skurcz i rozluźnienie tych mięśni przypisano syntazie NO, która powoduje szybkie rozluźnienie tkanki mięśni gładkich i ułatwia obrzęk tkanki niezbędnej do prawidłowej odpowiedzi seksualnej. Jednakże, ponieważ syntaza NO i arginaza konkurują o ten sam substrat (L-argininę), nadekspresjonowana arginaza może wpływać na aktywność syntazy NO i zależne od NO zwiotczenie mięśni gładkich poprzez zubożenie puli substratów L-argininy, która w innym przypadku byłaby dostępna dla NO syntaza. Natomiast hamowanie arginazy za pomocą ABH lub innych inhibitorów kwasu boronowego będzie utrzymywało normalny poziom argininy w komórkach, umożliwiając w ten sposób normalne rozluźnienie mięśni i odpowiedź seksualną.

Arginaza jest czynnikiem kontrolującym zarówno funkcje erekcji u mężczyzn, jak i podniecenie seksualne u kobiet, a zatem jest potencjalnym celem leczenia dysfunkcji seksualnych u obu płci. Dodatkowo uzupełnienie diety o dodatkową L-argininę zmniejszy konkurencję między arginazą a syntazą NO poprzez dostarczenie dodatkowego substratu dla każdego enzymu.

Patologia

Niedobór arginazy zazwyczaj odnosi się do zmniejszonej funkcji arginazy I, izoformy arginazy w wątrobie. Ten niedobór jest powszechnie określany jako hiperargininemia lub arginemia . Zaburzenie jest dziedziczne i autosomalne recesywne. Charakteryzuje się obniżoną aktywnością arginazy w komórkach wątroby . Uważa się, że jest to najrzadszy z dziedzicznych defektów ureagenezy . Niedobór arginazy, w przeciwieństwie do innych zaburzeń cyklu mocznikowego, nie zapobiega całkowicie ureagenezie. Na proponowaną przyczynę kontynuacji funkcji arginazy wskazuje zwiększona aktywność arginazy II w nerkach osób z niedoborem arginazy I. Naukowcy uważają, że nagromadzenie argininy wyzwala zwiększoną ekspresję arginazy II. Enzymy w nerkach będą następnie katalizować ureagenezę, kompensując w pewnym stopniu spadek aktywności arginazy I w wątrobie. Dzięki tej alternatywnej metodzie usuwania nadmiaru argininy i amoniaku z krwiobiegu, osoby z niedoborem arginazy mają zwykle dłuższą żywotność niż osoby z innymi wadami cyklu mocznikowego.

Objawy zaburzenia obejmują zaburzenia neurologiczne, demencję , opóźnienie wzrostu i hiperamonemię. Chociaż niektóre objawy choroby można kontrolować za pomocą ograniczeń dietetycznych i postępów farmaceutycznych , obecnie nie istnieje lekarstwo ani całkowicie skuteczna terapia.

Bibliografia

Linki zewnętrzne