Anemia aplastyczna - Aplastic anemia

Niedokrwistość aplastyczna to choroba, w której organizm nie wytwarza wystarczającej liczby komórek krwi. Komórki krwi są wytwarzane w szpiku kostnym przez znajdujące się tam komórki macierzyste . Niedokrwistość aplastyczna powoduje niedobór wszystkich typów komórek krwi : czerwonych krwinek , białych krwinek i płytek krwi .

Częściej występuje u nastolatków i dwudziestolatków, ale jest również powszechna wśród osób starszych. Może to być spowodowane dziedziczeniem, chorobą immunologiczną lub narażeniem na chemikalia, leki lub promieniowanie. Jednak w około połowie przypadków przyczyna jest nieznana.

Ostateczna diagnoza polega na biopsji szpiku kostnego ; normalny szpik kostny ma 30–70% komórek macierzystych krwi, ale w niedokrwistości aplastycznej komórki te w większości znikają i są zastępowane przez tłuszcz.

Leczenie pierwszego rzutu niedokrwistości aplastycznej składa się z leków immunosupresyjnych , zazwyczaj globuliny przeciwlimfocytowej lub globuliny przeciwtymocytarnej , w połączeniu z kortykosteroidami , chemioterapią i cyklosporyną . Przeszczep krwiotwórczych komórek macierzystych jest również stosowany, zwłaszcza u pacjentów poniżej 30. roku życia z pokrewnym dopasowanym dawcą szpiku .

Choroba jest również znana jako przyczyna śmierci Eleanor Roosevelt i Marie Curie .

Symptomy i objawy

Niedokrwistość może prowadzić do uczucia zmęczenia , bladej skóry , nasilenia siniaków i przyspieszonego tętna .

Niski poziom płytek krwi wiąże się ze zwiększonym ryzykiem krwawienia , siniaków , wybroczyn , z niższą liczbą krwinek, co wpływa na zdolność krzepnięcia krwi w celu zatrzymania krwawienia i powstawania siniaków. Niski poziom białych krwinek zwiększa ryzyko infekcji.

Powoduje

Niedokrwistość aplastyczna może być spowodowana ekspozycją na niektóre chemikalia, leki, promieniowanie, infekcje, choroby immunologiczne; w około połowie przypadków ostateczna przyczyna jest nieznana. Nie jest to stan dziedziczny w rodzinie, ani nie jest zaraźliwy. Można ją nabyć w wyniku ekspozycji na inne schorzenia, ale jeśli dana osoba rozwinie tę chorobę, jej potomstwo nie rozwinie jej z powodu ich pokrewieństwa genetycznego.

Niedokrwistość aplastyczna jest również czasami związana z ekspozycją na toksyny, takie jak benzen lub stosowanie niektórych leków, w tym chloramfenikolu , karbamazepiny , felbamatu , fenytoiny , chininy i fenylobutazonu . Wiele leków jest związanych z aplazją głównie według opisów przypadków, ale z bardzo małym prawdopodobieństwem. Na przykład leczenie chloramfenikolem związane z aplazją w mniej niż jednym na 40 000 kursów leczenia, a aplazja karbamazepinowa jest jeszcze rzadsza.

Narażenie na promieniowanie jonizujące z materiałów radioaktywnych lub urządzeń wytwarzających promieniowanie wiąże się również z rozwojem niedokrwistości aplastycznej. Marie Curie , znana z pionierskich prac w dziedzinie radioaktywności , zmarła na anemię aplastyczną po długim okresie pracy bez zabezpieczenia z materiałami radioaktywnymi; szkodliwe skutki promieniowania jonizującego nie były wówczas znane.

Niedokrwistość aplastyczna występuje nawet u 2% pacjentów z ostrym wirusowym zapaleniem wątroby .

Jedną ze znanych przyczyn jest choroba autoimmunologiczna, w której białe krwinki atakują szpik kostny. Nabyta niedokrwistość aplastyczna jest chorobą autoimmunologiczną, w której pośredniczą limfocyty T, w której limfocyty T regulatorowe są zmniejszone u pacjentów, a T-bet, czynnik transkrypcyjny i kluczowy regulator rozwoju i funkcji Th1, jest podwyższony w dotkniętych limfocytach T. W wyniku aktywnej transkrypcji genu IFN-gamma przez T-bet następuje podwyższenie poziomu IFN-gamma, co ogranicza tworzenie kolonii krwiotwórczych komórek progenitorowych in vitro poprzez indukcję apoptozy komórek CD34+ szpiku kostnego.

Krótkotrwała niedokrwistość aplastyczna może być również wynikiem infekcji parwowirusem . U ludzi antygen P (znany również jako globozyd), jeden z wielu receptorów komórkowych, które mają wpływ na typ krwi danej osoby, jest komórkowym receptorem wirusa parwowirusa B19, który wywołuje rumień zakaźny (choroba piąta) u dzieci. Ponieważ parwowirus infekuje czerwone krwinki w wyniku powinowactwa do antygenu P, parwowirus powoduje całkowite zaprzestanie wytwarzania krwinek czerwonych. W większości przypadków pozostaje to niezauważone, ponieważ czerwone krwinki żyją średnio 120 dni, a spadek produkcji nie wpływa znacząco na całkowitą liczbę krążących czerwonych krwinek. Jednak u osób z chorobami, w których komórki umierają wcześnie (takich jak anemia sierpowata ), infekcja parwowirusem może prowadzić do ciężkiej anemii.

Częściej parwowirus B19 wiąże się z przełomem aplastycznym, który obejmuje tylko czerwone krwinki (wbrew nazwie). Niedokrwistość aplastyczna obejmuje wszystkie różne linie komórkowe.

Wirusy, które powiązano z rozwojem niedokrwistości aplastycznej, obejmują zapalenie wątroby , wirus Epstein-Barr , cytomegalowirus , parwowirus B19 i HIV .

U niektórych zwierząt niedokrwistość aplastyczna może mieć inne przyczyny. Na przykład u fretki ( Mustela putorius furo ) jest to spowodowane toksycznością estrogenów , ponieważ samice fretek są indukowane owulacjami , więc konieczne jest krycie, aby wyprowadzić samicę z rui. Nienaruszone samice, jeśli nie są skojarzone, pozostaną w rui, a po pewnym czasie wysoki poziom estrogenu spowoduje, że szpik kostny przestanie wytwarzać czerwone krwinki.

Diagnoza

Warunek należy odróżnić od czystej aplazji czerwonokrwinkowej. W niedokrwistości aplastycznej pacjent ma pancytopenię (czyli także leukopenię i małopłytkowość) skutkującą zmniejszeniem wszystkich utworzonych elementów. W przeciwieństwie do tego, czysta aplazja czerwonokrwinkowa charakteryzuje się jedynie zmniejszeniem liczby czerwonych krwinek. Rozpoznanie można potwierdzić jedynie na podstawie badania szpiku kostnego .

Zanim to procedura jest przeprowadzana, pacjent będzie zazwyczaj miał inne testy krwi znaleźć wskazówki diagnostyczne, w tym morfologii krwi , nerek i elektrolitów , enzymów wątrobowych , tarczycy kontroli działania, witaminę B ₁₂ i kwasu foliowego poziomach. Kolejne testy mogą pomóc w ustaleniu etiologii niedokrwistości aplastycznej i obejmują:

1. Historia jatrogennej ekspozycji na chemioterapię cytotoksyczną : może powodować przemijającą supresję szpiku kostnego
2. Witamina B ₁₂ i kwasu foliowego poziomy: niedobór witaminy
3. Testy wątroby: choroby wątroby
4. Badania wirusowe: infekcje wirusowe
5. RTG klatki piersiowej: infekcje
6. Zdjęcia rentgenowskie, tomografia komputerowa (CT) lub badania obrazowe USG: powiększone węzły chłonne (objaw chłoniaka), nerki i kości ramion i rąk (nieprawidłowe w niedokrwistości Fanconiego)
7. Test na przeciwciała: kompetencja immunologiczna
8. Badania krwi w kierunku napadowej nocnej hemoglobinurii
9. Aspiracja i biopsja szpiku kostnego: w celu wykluczenia innych przyczyn pancytopenii (tj. nacieku nowotworowego lub znacznego zwłóknienia szpiku).

Patogeneza

Przez wiele lat przyczyna nabytej anemii aplastycznej nie była jasna. Obecnie uważa się, że za wystąpienie tej choroby odpowiedzialne są procesy autoimmunologiczne. Przypuszcza się, że większość przypadków jest wynikiem autoimmunizacji za pośrednictwem limfocytów T i zniszczenia szpiku kostnego, co prowadzi do wadliwej lub prawie nieobecnej hematopoezy. Sugeruje się, że niezidentyfikowane antygeny powodują poliklonalną ekspansję rozregulowanych limfocytów T CD4+ i nadprodukcję cytokin prozapalnych, takich jak interferon-γ i czynnik martwicy nowotworu-α. Modele szpiku kostnego ex vivo wykazują ekspansję rozregulowanych populacji komórek T CD8+. Aktywowane limfocyty T indukują również apoptozę w hematopoetycznych komórkach macierzystych.

Choroba jest związana ze zwiększonym poziomem krwi obwodowej i komórek Th17 szpiku kostnego, które wytwarzają prozapalną cytokinę IL-17; i komórki produkujące interferon-γ. Populacje komórek Th17 również ujemnie korelują z populacjami limfocytów T regulatorowych, normalnie tłumiąc autoreaktywność w stosunku do normalnych tkanek, w tym szpiku kostnego. Głębokie fenotypowanie limfocytów T regulatorowych wykazało dwie subpopulacje o określonych fenotypach, sygnaturach ekspresji genów i funkcjach.

Dominująca subpopulacja charakteryzująca się wyższą ekspresją HLA-DR2 i HLA-DR15 (średni wiek z dwóch grup 34 i 21 lat), FOXP3, CD95 i CCR4, niższą ekspresją CD45RA (średni wiek 45 lat) i ekspresją szlaku IL‐2/STAT5 stwierdzono u pacjentów z odpowiedzią na leczenie immunosupresyjne. Wyższa częstotliwość HLA-DR2 i HLA-DR15 może powodować zwiększoną prezentację antygenów pochodzących z hematopoetycznych komórek macierzystych limfocytom T CD4+, co prowadzi do niszczenia komórek macierzystych za pośrednictwem układu immunologicznego. Ponadto komórki eksprymujące HLA-DR2 zwiększają uwalnianie czynnika martwicy nowotworu-α, który odgrywa rolę w patologii choroby.

Hipotezę o nieprawidłowych, nieuporządkowanych populacjach limfocytów T jako inicjatorów niedokrwistości aplastycznej potwierdzają odkrycia, że ​​terapia immunosupresyjna limfocytów T (na przykład połączenie globuliny antytymocytowej i cyklosporyny) skutkuje odpowiedzią nawet w 80% ciężkiej niedokrwistości aplastycznej pacjentów.

Komórki progenitorowe CD34+ i limfocyty w szpiku kostnym wykazują nadekspresję receptora Fas, głównego elementu sygnalizacji apoptotycznej. Wykazano istotny wzrost odsetka komórek apoptotycznych w szpiku kostnym pacjentów z niedokrwistością aplastyczną. Sugeruje to, że apoptoza indukowana przez cytokiny i za pośrednictwem Fas odgrywa rolę w niewydolności szpiku kostnego, ponieważ anihilacja komórek progenitorowych CD34+ prowadzi do niedoboru krwiotwórczych komórek macierzystych.

Często wykrywane autoprzeciwciała

Badanie próbek krwi i szpiku kostnego uzyskanych od 18 pacjentów z niedokrwistością aplastyczną ujawniło ponad 30 potencjalnych swoistych kandydatów na autoantygeny po serologicznym przesiewie biblioteki płodowej wątroby z surowicami od 8 pacjentów. Biblioteka cDNA ludzkiej wątroby płodowej (wybrana ze względu na wysokie wzbogacenie komórek CD34+) w porównaniu z krwią obwodową lub szpikem kostnym istotnie zwiększała prawdopodobieństwo wykrycia ewentualnych autoantygenów komórek macierzystych.

Analiza ELISA i Western blot wykazała, że ​​odpowiedź przeciwciał IgG na jeden z kandydujących autoantygenów, kinektynę, była obecna u znacznej liczby pacjentów (39%). Natomiast u 35 zdrowych ochotników nie wykryto przeciwciała. Przeciwciało wykryto zarówno u pacjentów poddawanych transfuzji, jak i u pacjentów, którzy nie otrzymali transfuzji, co sugeruje, że rozwój autoprzeciwciał przeciwko kinektynie nie był spowodowany alloreaktywnością związaną z transfuzją. Ujemne surowice od pacjentów z innymi chorobami autoimmunologicznymi (toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów i stwardnienie rozsiane) wykazały specyficzny związek przeciwciał antykinektynowych z niedokrwistością aplastyczną. Wyniki potwierdzają hipotezę, że odpowiedź immunologiczna na kinektynę może być zaangażowana w patofizjologię tej choroby. Kinektyna jest dużą cząsteczką (1300 reszt aminokwasowych) wyrażaną przez komórki CD34+. Kilka peptydów pochodzących z kinektyny może być przetwarzanych i prezentowanych przez HLA I i może indukować odpowiedzi limfocytów T CD8+ specyficzne dla antygenu.

Mikrośrodowisko szpiku kostnego

Krytycznym czynnikiem dla produkcji zdrowych komórek macierzystych jest mikrośrodowisko szpiku kostnego. Ważnymi składnikami są komórki zrębowe, macierz zewnątrzkomórkowa i lokalne gradienty cytokin. Hematopoetyczne i niehematopoetyczne elementy szpiku kostnego ściśle ze sobą współdziałają i podtrzymują i utrzymują równowagę hematopoezy. Oprócz małej liczby krwiotwórczych komórek macierzystych, pacjenci z niedokrwistością aplastyczną mają również zmienioną niszę krwiotwórczą:

• cytotoksyczne limfocyty T (poliklonalna ekspansja rozregulowanych limfocytów T CD4+) wywołują apoptozę w komórkach szpiku kostnego
• aktywowane limfocyty T indukują apoptozę w hematopoetycznych komórkach macierzystych
• występuje nieprawidłowa produkcja interferonu-γ, czynnika martwicy nowotworu-α i transformującego czynnika wzrostu
• nadekspresja receptora Fas prowadzi do apoptozy krwiotwórczych komórek macierzystych
• niedobór jakości i ilości limfocytów T regulatorowych oznacza niepowodzenie w tłumieniu autoreaktywności, co prowadzi do nieprawidłowej ekspansji limfocytów T
• ze względu na większe ilości interferonu-γ makrofagi są częstsze w szpiku kostnym pacjentów z niedokrwistością aplastyczną; utrata krwiotwórczych komórek macierzystych za pośrednictwem interferonu występuje tylko w obecności makrofagów
• interferon-γ może powodować bezpośrednie wyczerpanie i zubożenie krwiotwórczych komórek macierzystych oraz pośrednią redukcję ich funkcji poprzez komórki będące częścią mikrośrodowiska szpiku kostnego, na przykład makrofagi i mezenchymalne komórki macierzyste
• zwiększona liczba limfocytów B wytwarza autoprzeciwciała przeciwko hematopoetycznym komórkom macierzystym
• zwiększona liczba adipocytów i zmniejszona liczba perycytów również odgrywają rolę w hamowaniu hematopoezy

Leczenie

Leczenie niedokrwistości aplastycznej o podłożu immunologicznym polega na hamowaniu układu odpornościowego , co jest efektem codziennego przyjmowania leków lub, w cięższych przypadkach, przeszczepie szpiku kostnego , co stanowi potencjalne wyleczenie. Przeszczepiony szpik kostny zastępuje uszkodzone komórki szpiku kostnego nowymi od pasującego dawcy. W multipotentne komórki macierzyste w szpiku kostnym odtworzyć wszystkie trzy linie komórek krwi, dając pacjentowi nowy system odpornościowy, czerwonych krwinek i płytek krwi. Jednak oprócz ryzyka niepowodzenia przeszczepu istnieje również ryzyko, że nowo utworzone białe krwinki mogą zaatakować resztę ciała („ choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi ”). U młodych pacjentów z dopasowanym dawcą rodzeństwa pod względem HLA przeszczep szpiku kostnego może być traktowany jako leczenie pierwszego rzutu, pacjenci bez dopasowanego dawcy z rodzeństwa zazwyczaj stosują immunosupresję jako leczenie pierwszego rzutu, a przeszczepy od dopasowanych dawców niespokrewnionych są uważane za leczenie drugiego rzutu.

Leczenie farmakologiczne niedokrwistości aplastycznej często obejmuje podanie globuliny antytymocytowej (ATG) i kilkumiesięczne leczenie cyklosporyną w celu modulowania układu odpornościowego . Chemioterapia środkami takimi jak cyklofosfamid może być również skuteczna, ale ma większą toksyczność niż ATG. Terapia przeciwciałami , taka jak ATG, jest skierowana na komórki T, które, jak się uważa, atakują szpik kostny. Kortykosteroidy są na ogół nieskuteczne, chociaż są stosowane w celu złagodzenia choroby posurowiczej wywołanej przez ATG. Zwykle sukces ocenia się na podstawie biopsji szpiku kostnego 6 miesięcy po początkowym leczeniu ATG.

Jedno badanie prospektywne z udziałem cyklofosfamidu zostało przedwcześnie zakończone ze względu na wysoką śmiertelność z powodu ciężkich zakażeń w wyniku przedłużającej się neutropenii .

W przeszłości, zanim powyższe terapie stały się dostępne, pacjenci z niską liczbą leukocytów byli często zamykani w sterylnym pomieszczeniu lub bańce (aby zmniejszyć ryzyko infekcji ), jak w przypadku Ted DeVita .

Podejmować właściwe kroki

Pełna morfologia krwi jest wymagana w regularnych odstępach czasu, aby określić, czy pacjent nadal znajduje się w stanie remisji.

Wielu pacjentów z niedokrwistością aplastyczną ma również klony komórek charakterystyczne dla rzadkiej choroby napadowej nocnej hemoglobinurii (PNH, niedokrwistość z trombopenią i/lub zakrzepicą ), czasami określanej jako AA/PNH. Czasami PNH dominuje w czasie, z głównym objawem hemolizy wewnątrznaczyniowej. Spekuluje się, że nakładanie się AA i PNH jest mechanizmem ucieczki szpiku kostnego przed zniszczeniem przez układ odpornościowy. Badanie cytometrii przepływowej jest wykonywane regularnie u osób z wcześniejszą anemią aplastyczną w celu monitorowania rozwoju PNH.

Rokowanie

Nieleczona, ciężka niedokrwistość aplastyczna wiąże się z wysokim ryzykiem zgonu. Współczesne leczenie, lekami lub przeszczepem komórek macierzystych, ma pięcioletni wskaźnik przeżycia, który przekracza 45%, przy czym młodszy wiek wiąże się z wyższą przeżywalnością.

Wskaźniki przeżycia dla przeszczepów komórek macierzystych różnią się w zależności od wieku i dostępności dobrze dopasowanego dawcy. Wykazano, że pięcioletnie przeżycie pacjentów otrzymujących przeszczep wynosi 42% dla pacjentów w wieku poniżej 20 lat, 32% dla osób w wieku 20–40 lat i bliższe 10% dla pacjentów w wieku powyżej 40 lat. Wskaźniki powodzenia są lepsze dla pacjentów którzy mają dawcę, który jest dopasowanym rodzeństwem, a co gorsza dla pacjentów, którzy otrzymują szpik od dawców niespokrewnionych.

Starsi ludzie (którzy są na ogół zbyt słabi, aby poddać się przeszczepowi szpiku kostnego) i ludzie, którzy nie są w stanie znaleźć odpowiedniego szpiku kostnego, poddawani immunosupresji, mają pięcioletni wskaźnik przeżycia do 35%.

Nawroty są powszechne. Nawrót po zastosowaniu ATG/cyklosporyny można czasem leczyć powtarzając cykl leczenia. Ponadto 10–15% przypadków ciężkiej niedokrwistości aplastycznej przekształca się w zespół mielodysplastyczny i białaczkę . Według badania, u dzieci, które przeszły terapię immunosupresyjną, około 15,9% dzieci, które zareagowały na terapię immunosupresyjną, napotkało nawrót choroby.

Łagodniejsza choroba może ustąpić sama.

Etymologia

Aplastik to połączenie dwóch starożytnych greckich elementów: a- oznaczającego „nie” i -plastycznego „formującego się w kształt”. Anemia jest połączeniem starożytnego greckiego elementu an- oznaczającego „nie” i -emia z nowej łaciny z greckiego -(h)aimia „krew”.

Epidemiologia

Niedokrwistość aplastyczna jest rzadkim, nienowotworowym schorzeniem, w którym szpik nie jest w stanie odpowiednio wytworzyć komórek krwi niezbędnych do przeżycia. Szacuje się, że częstość występowania niedokrwistości aplastycznej wynosi 0,7-4,1 przypadków na milion osób na całym świecie, przy czym częstość występowania między mężczyznami i kobietami jest w przybliżeniu równa. Częstość występowania niedokrwistości aplastycznej w Azji jest 2-3 razy wyższa niż na Zachodzie, a częstość występowania tej choroby w Stanach Zjednoczonych wynosi 300-900 przypadków rocznie. Choroba najczęściej dotyka osoby dorosłe w wieku 15-25 lat i powyżej 60 roku życia, ale choroba może być obserwowana we wszystkich grupach wiekowych. Większość przypadków tej choroby jest nabyta w ciągu życia i nie jest dziedziczona. Te nabyte przypadki są często związane z narażeniem środowiskowym, takim jak chemikalia, leki i czynniki zakaźne, które uszkadzają szpik krwi i upośledzają zdolność szpiku do wytwarzania nowych krwinek. Jednak w wielu przypadkach nie znaleziono przyczyny choroby. Jest to określane jako idiopatyczna niedokrwistość aplastyczna i stanowi 75% przypadków. Obniża to skuteczność leczenia, ponieważ leczenie choroby jest często ukierunkowane na przyczynę leżącą u jej podłoża. Osoby o wyższym ryzyku niedokrwistości aplastycznej to osoby, które są narażone na wysokie dawki promieniowania, toksyczne chemikalia, przyjmują niektóre leki na receptę, mają wcześniej istniejące zaburzenia autoimmunologiczne lub choroby krwi lub są w ciąży. Pięcioletnia przeżywalność jest wyższa niż 75% wśród biorców przeszczepu szpiku. Inne strategie leczenia obejmują leki i transfuzje krwi. Pacjenci, którzy nie są leczeni, często umierają w ciągu roku w wyniku choroby z powodu powiązanych powikłań, którymi są najczęściej krwawienie i infekcja z powodu odpowiednio niedoboru płytek krwi i białych krwinek. Obecnie nie istnieje test przesiewowy do wczesnego wykrywania i diagnozowania niedokrwistości aplastycznej.

Wybitne przypadki

• Maria Curie
• Eleanor Roosevelt
• Donny Schmit
• Ted DeVita
• Demetrio Stratos
• John Dill (brytyjski feldmarszałek)
• Robert McFall ( azbestowiec z Pittsburgha , który bezskutecznie pozwał kuzyna o transfuzję szpiku kostnego )

Zobacz też

• Niedokrwistość Fanconiego
• Nabyta aplazja czystej krwinek czerwonych

Bibliografia

Zewnętrzne linki

• Klinika majonezu
• MedlinePlus Encyklopedia : 000554 —Idiopatyczna niedokrwistość aplastyczna