Szczepionki przeciw wąglikowi - Anthrax vaccines

Fiolki szczepionek przeciwko wąglikowi i ospie

Szczepionki przeciwko chorobom hodowlanym i ludzkim wąglikowi — wywoływanemu przez bakterię Bacillus anthracis — zajmowały poczesne miejsce w historii medycyny, od pionierskiej XIX-wiecznej pracy Pasteura z bydłem (pierwsza skuteczna szczepionka bakteryjna i druga skuteczna szczepionka w historii) do kontrowersyjne wykorzystanie pod koniec XX wieku nowoczesnego produktu do ochrony wojsk amerykańskich przed użyciem wąglika w wojnie biologicznej . Szczepionki przeciwko wąglikowi zostały opracowane przez Związek Radziecki pod koniec lat 30. oraz w USA i Wielkiej Brytanii w latach 50. XX wieku. Obecna szczepionka zatwierdzona przez amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA) została opracowana w latach 60-tych.  

Obecnie podawane szczepionki przeciwko wąglikowi ludzkiemu obejmują odmiany bezkomórkowe (USA, Wielka Brytania) i żywe zarodniki (Rosja). Wszystkie obecnie stosowane szczepionki przeciw wąglikowi wykazują znaczną miejscową i ogólną reaktogenność ( rumień , stwardnienie , bolesność , gorączka ), a poważne reakcje niepożądane występują u około 1% biorców. Badane nowe szczepionki trzeciej generacji obejmują rekombinowane żywe szczepionki i rekombinowane szczepionki podjednostkowe.

Szczepionka Pasteura

W latach siedemdziesiątych XIX wieku francuski chemik Louis Pasteur (1822-1895) zastosował swoją poprzednią metodę uodparniania kurcząt przeciwko cholerze kurzej na wąglika , który zaatakował bydło , i tym samym wzbudził szerokie zainteresowanie zwalczaniem innych chorób za pomocą tego samego podejścia. W maju 1881 r. Pasteur przeprowadził słynny publiczny eksperyment w Pouilly-le-Fort, aby zademonstrować swoją koncepcję szczepień. Przygotował dwie grupy po 25 owiec, jedną kozę i kilka krów. Zwierzętom z jednej grupy wstrzykiwano dwukrotnie, w odstępie 15 dni, szczepionkę przeciwko wąglikowi przygotowaną przez Pasteura; grupy kontrolnej pozostawiono nieszczepionych. Trzydzieści dni po pierwszym wstrzyknięciu obu grupom wstrzyknięto kulturę żywych bakterii wąglika. Wszystkie zwierzęta w grupie nieszczepionej padły, podczas gdy wszystkie zwierzęta w grupie szczepionej przeżyły. Odbiór publiczny był rewelacyjny.

Pasteur publicznie twierdził, że zrobił szczepionkę na wąglik, wystawiając pałeczki na działanie tlenu. Jego zeszyty laboratoryjne, obecnie w Bibliothèque Nationale w Paryżu, pokazują, że Pasteur użył metody rywala Jean-Josepha-Henri Toussainta (1847-1890), weterynarza z Tuluzy , aby stworzyć szczepionkę na wąglik. Metoda ta wykorzystywała środek utleniający dwuchromian potasu . Metoda tlenowa Pasteura ostatecznie wyprodukowała szczepionkę, ale dopiero po przyznaniu mu patentu na produkcję szczepionki na wąglik.

Pojęcie słabej postaci choroby powodującej odporność na wersję zjadliwą nie było nowe; to było znane od dawna z ospą . Wiadomo, że zaszczepienie ospą prawdziwą ( wariolacja ) powoduje znacznie mniej blizn i znacznie zmniejszoną śmiertelność w porównaniu z chorobą nabytą w sposób naturalny. Angielski lekarz Edward Jenner (1749-1823) również odkrył (1796) proces szczepienia wykorzystując krowiankę do uodporniania krzyżowego na ospę i do czasu Pasteura generalnie zastąpiło to stosowanie rzeczywistego materiału na ospę w zaszczepianiu. Różnica między szczepieniem na ospę a szczepieniem na wąglika lub cholerę kurzą polegała na tym, że osłabiona postać tych dwóch ostatnich organizmów chorobowych została „wytworzona sztucznie”, więc nie trzeba było znaleźć naturalnie słabej postaci organizmu chorobotwórczego. To odkrycie zrewolucjonizowało pracę nad chorobami zakaźnymi, a Pasteur nadał tym sztucznie osłabionym chorobom ogólną nazwę „ szczepionki ”, na cześć przełomowego odkrycia Jennera. W 1885 roku Pasteur wyprodukował swoją słynną pierwszą szczepionkę przeciwko wściekliźnie , hodując wirusa u królików, a następnie osłabiając go poprzez wysuszenie dotkniętej tkanki nerwowej.

W 1995 roku, w setną rocznicę śmierci Pasteura, The New York Times opublikował artykuł zatytułowany „Oszustwo Pasteura”. Po dokładnym przeczytaniu notatek laboratoryjnych Pasteura, historyk nauki Gerald L. Geison oświadczył, że Pasteur przedstawił mylącą relację o przygotowaniu szczepionki przeciwko wąglikowi użytej w eksperymencie w Pouilly-le-Fort. W tym samym roku Max Perutz opublikował energiczną obronę Pasteura w New York Review of Books .

Szczepionka Sterne'a

Austriacko-południowoafrykański immunolog Max Sterne (1905-1997) opracował w 1935 atenuowaną szczepionkę dla żywych zwierząt, która jest nadal stosowana, a pochodne jego szczepu stanowią prawie wszystkie weterynaryjne szczepionki przeciwko wąglikowi stosowane obecnie na świecie. Począwszy od 1934 r. w Instytucie Badań Weterynaryjnych Onderstepoort, na północ od Pretorii , przygotował atenuowaną szczepionkę na wąglik, stosując metodę opracowaną przez Pasteura. Utrzymującym się problemem ze szczepionką Pasteura było osiągnięcie prawidłowej równowagi między zjadliwością a immunogennością podczas przygotowania. Ta niezwykle trudna procedura regularnie powodowała ofiary wśród zaszczepionych zwierząt. Z niewielką pomocą kolegów Sterne przeprowadził eksperymenty na małą skalę, które wyizolowały „szczep Sterne” (34F2) wąglika, który stał się i pozostaje do dziś podstawą większości ulepszonych szczepionek przeciwko wąglikowi inwentarza żywego na całym świecie.

Rosyjskie szczepionki na wąglik

Szczepionki przeciwko wąglikowi zostały opracowane w Związku Radzieckim w latach 30. XX wieku i były dostępne do stosowania u ludzi do 1940 roku. Szczepionka z żywymi, atenuowanymi, nieotoczkowanymi zarodnikami stała się szeroko stosowana u ludzi. Podawano go przez skaryfikację lub podskórnie, a jego twórcy twierdzili, że był dość dobrze tolerowany i wykazywał pewien stopień skuteczności ochronnej przeciwko wąglikowi skórnemu w klinicznych badaniach terenowych. Doniesiono, że skuteczność żywej rosyjskiej szczepionki była większa niż którejkolwiek z zabitych brytyjskich lub amerykańskich szczepionek na wąglika (odpowiednio AVP i AVA) w latach 70. i 80. XX wieku. Dziś zarówno Rosja, jak i Chiny używają żywych, atenuowanych szczepów do swoich szczepionek dla ludzi. Szczepionki te mogą być podawane w aerozolu, skaryfikacji lub wstrzyknięciu podskórnym. Gruzińsko-rosyjska szczepionka z żywymi zarodnikami wąglika (zwana STI) została oparta na zarodnikach szczepu Sterne B. anthracis . Podawano go w schemacie dwóch dawek, ale poważne skutki uboczne ograniczały jego stosowanie do zdrowych osób dorosłych. Podobno był produkowany w Instytucie Bakteriofaga, Mikrobiologii i Wirusologii im. George'a Eliavy w Tbilisi w Gruzji do 1991 roku.

Brytyjskie szczepionki przeciwko wąglikowi

Brytyjski biochemik Harry Smith (1921-2011), pracujący dla brytyjskiego programu broni biologicznej w Porton Down , odkrył trzy toksyny wąglika w 1948 roku. Odkrycie to było podstawą nowej generacji szczepionek antygenowych na wąglik i nowoczesnych antytoksyn przeciwko wąglikowi. Powszechnie stosowana brytyjska szczepionka przeciw wąglikowi – czasami nazywana precypitacją szczepionką przeciwko wąglikowi (AVP), aby odróżnić ją od podobnej AVA (patrz poniżej) – stała się dostępna do stosowania u ludzi w 1954 roku. Była to szczepionka bezkomórkowa w przeciwieństwie do żywych komórek Pasteura szczepionki podobnej do poprzednio stosowanej do celów weterynaryjnych. Obecnie jest produkowany przez Porton Biopharma Ltd, firmę należącą do brytyjskiego Departamentu Zdrowia.

AVP podaje się na początku szczepienia w trzech dawkach z dawką przypominającą po sześciu miesiącach. Substancją czynną jest sterylny filtrat antygenu wąglika strąconego ałunem ze szczepu Sterne w roztworze do wstrzykiwań. Pozostałe składniki to siarczan glinowo-potasowy , chlorek sodu i woda oczyszczona. Konserwantem jest tiomersal (0,005%). Szczepionkę podaje się w postaci wstrzyknięcia domięśniowego, a po pierwszym cyklu czterech pojedynczych wstrzyknięć (3 wstrzyknięcia w odstępie 3 tygodni, a następnie dawka po 6 miesiącach) podaje się pojedynczą dawkę przypominającą raz w roku. Podczas wojny w Zatoce Perskiej (1990–1991) brytyjskiemu personelowi wojskowemu podano jednocześnie AVP ze szczepionką przeciwko krztuścowi jako adiuwant w celu poprawy ogólnej odpowiedzi immunologicznej i skuteczności.

Szczepionki przeciwko wąglikowi amerykańskiemu

Główny artykuł: Adsorbowana szczepionka wąglikowa

Stany Zjednoczone zobowiązały się podstawowe badania ukierunkowane na produkcję nowej szczepionki wąglika w 1950 i '60. Produkt znany jako Anthrax Vaccine Adsorbed (AVA) – nazwa handlowa BioThrax – został licencjonowany w 1970 roku przez amerykański Narodowy Instytut Zdrowia (NIH), a w 1972 roku odpowiedzialność za wydawanie licencji na szczepionki i nadzór przejęła Agencja ds. Żywności i Leków (FDA). AVA jest wytwarzana z przesączu hodowli niezjadliwego, nieotoczkowanego mutanta szczepu B. anthracis Vollum znanego jako V770-NP1-R. Szczepionka nie zawiera żywych organizmów, co skutkuje odpornością ochronną po 3 do 6 dawkach. AVA pozostaje jedyną szczepionką przeciwko wąglikowi na licencji FDA w Stanach Zjednoczonych i jest produkowana przez firmę Emergent BioSolutions , wcześniej znaną jako BioPort Corporation w Lansing w stanie Michigan. Głównymi nabywcami szczepionki w Stanach Zjednoczonych są Departament Obrony oraz Departament Zdrowia i Opieki Społecznej . Dziesięć milionów dawek AVA zostało zakupionych dla amerykańskiego strategicznego magazynu narodowego do wykorzystania w przypadku masowego ataku bioterrorystycznego wąglika.

W 1997 r. administracja Clintona zainicjowała program szczepień przeciwko wąglikowi (AVIP), w ramach którego aktywny personel amerykański miał zostać zaszczepiony szczepionką. Kontrowersje pojawiły się, ponieważ szczepienia były obowiązkowe, a GAO opublikował raporty, które kwestionowały bezpieczeństwo i skuteczność AVA, powodując czasami poważne skutki uboczne. W raporcie Kongresu zakwestionowano również bezpieczeństwo i skuteczność szczepionki oraz zakwestionowano legalność obowiązkowych szczepień. Obowiązkowe szczepienia zostały wstrzymane w 2004 r. przez formalny nakaz prawny, który spowodował wiele istotnych wyzwań dotyczących szczepionki i jej bezpieczeństwa. Po przeanalizowaniu obszernych dowodów naukowych FDA ustaliła w 2005 r., że AVA jest bezpieczny i skuteczny zgodnie z licencją na zapobieganie wąglikowi, niezależnie od drogi narażenia. W 2006 roku Departament Obrony ogłosił przywrócenie obowiązkowych szczepień przeciwko wąglikowi dla ponad 200 000 żołnierzy i wykonawców usług obronnych. Pomimo kolejnego pozwu złożonego przez tych samych adwokatów, szczepienia są wymagane dla większości amerykańskich jednostek wojskowych i cywilnych wykonawców przydzielonych do obrony przed bioterroryzmem w ojczyźnie lub rozmieszczonych w Iraku , Afganistanie lub Korei Południowej .

Badawcze szczepionki na wąglik

Heptamer chroniący przed toksyną wąglika (fragment), Bacillus anthracis .

Wiele eksperymentalnych szczepionek przeciwko wąglikowi przechodzi testy przedkliniczne, w szczególności antygen ochronny Bacillus anthracis – znany jako PA (patrz toksyna wąglika – w połączeniu z różnymi adiuwantami, takimi jak wodorotlenek glinu (Alhydrogel), saponina QS-21 i monofosforylolipid A ( MPL) w emulsji skwalen / lecytyna / Tween 80 (SLT) Jedna dawka każdego preparatu zapewnia znaczącą ochronę (> 90%) przed wąglikiem wziewnym u makaków rezus .

  • Próba Omer-2: Rozpoczęty w 1998 i trwający osiem lat tajny izraelski projekt znany jako Omer-2 testował izraelską szczepionkę przeciwko wąglikowi na 716 ochotnikach izraelskich sił zbrojnych . Szczepionka – podana w siedmiodawkowym schemacie – została opracowana przez Instytut Biologiczny Nes Tziona. Grupa ochotników biorących udział w badaniu skarżyła się na wieloobjawowe choroby rzekomo związane ze szczepionką i złożyła wniosek o przyznanie renty inwalidzkiej do Ministerstwa Obrony , ale spotkała się z odmową. W lutym 2009 r. petycja wolontariuszy o ujawnienie raportu na temat Omer-2 została złożona w izraelskim Sądzie Najwyższym przeciwko Ministerstwu Obrony, Izraelskiemu Instytutowi Badań Biologicznych w Nes Tziona, dyrektorowi Avigdorowi Shaffermanowi i Korpusowi Medycznemu IDF . Zwrócono się o udostępnienie informacji w celu wsparcia dalszych działań mających na celu zapewnienie wolontariuszom odszkodowania z tytułu niepełnosprawności. W 2014 roku ogłoszono, że rząd Izraela wypłaci 6 milionów dolarów odszkodowania 716 żołnierzom, którzy wzięli udział w procesie Omer-2.
  • W 2012 roku izolat B. anthracis H9401 uzyskano od koreańskiego pacjenta cierpiącego na wąglik żołądkowo-jelitowy. Celem Republiki Korei jest wykorzystanie tego szczepu jako szczepu prowokacyjnego do opracowania rekombinowanej szczepionki przeciwko wąglikowi.

Bibliografia

Dalsza lektura